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礼来阿尔茨海默病抗体疗法达到2期临床主要终点
发布时间: 2021-01-13     来源: 药明康德

今日,礼来(Eli Lilly and Company)公司宣布,该公司 靶向β淀粉样蛋白(β-amyloid)的单克隆抗体donanemab,在一项2期临床试验中达到主要临床终点,将评估早期阿尔茨海默病患者认知能力和日常功能的综合指标的下降速度延缓了32%。这一新闻一出,随即引发了业界的广泛关注和热议。众所周知,阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病,不但对患者本身,而且对他们的家庭、社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响。 

然而最近15年来,针对阿尔茨海默病的多项在研疗法在后期临床开发阶段“折戟沉沙”,其中包括多种靶向β淀粉样蛋白的在研疗法。因此,人们也对β淀粉样蛋白是否是导致阿尔茨海默病患者认知能力下降的原因产生了怀疑。不过去年渤健公司宣布,其 β淀粉样蛋白抗体aducanumab 在3期临床试验中展现出积极临床结果,其监管申请已经获得美国FDA的优先审评资格,有望在今年春天获得回复。 

如今同样靶向β淀粉样蛋白的donanemab的数据在获得关注的同时也带来了一些疑问,同样靶向β淀粉样蛋白, 礼来的donanemab与其它靶向疗法有什么不同?我们是否找到了靶向β淀粉样蛋白的“诀窍”?我们离开发治疗阿尔茨海默病的有效疗法还有多远?今天药明康德内容团队将结合公开资料,对这些问题进行探讨。 

123RF

Donanemab的临床试验结果

我们先来看一看donanemab在2期临床试验中的表现,这项2期临床试验总计入组了272名早期阿尔茨海默病患者。这些 患者在加入临床试验时不但接受了认知能力的检测,还通过成像手段对大脑的淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积进行了检测。他们分别随机分组,接受了donanemab和安慰剂的治疗。 

在接受治疗76周之后,对评估认知能力和日常功能的综合指标的分析显示,与安慰剂组相比,donanemab组的综合指标降低速度延缓了32%,达到了试验的主要终点。此外,对 淀粉样蛋白沉积的成像检测显示接受donanemab治疗的患者大脑中的淀粉样斑块大幅度减少。在接受治疗76周之后,使用名为Centiloid的评估淀粉样蛋白水平量表,患者大脑中的淀粉样斑块水平平均下降了84个单位。他们的基线水平为108,而低于25被认为是淀粉样蛋白扫描结果为阴性,与健康人群相仿。 

Donanemab有何不同之处?

Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合,通过靶向这一亚型, donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合,从而促进淀粉样斑块的清除。“淀粉样蛋白”假说指出,阿尔茨海默病的起因是由于患者大脑中的淀粉样蛋白前体(APP)被切割产生淀粉样蛋白(Aβ),这些淀粉样蛋白单体会不断聚集生成2聚体,寡聚体,最终形成淀粉样斑块沉积。很多在研疗法的策略是抑制Aβ的产生,或者2聚体和寡聚体的形成。然而,在2012年发表在 Neuron 上的一篇研究显示, 能够与Aβ单体结合的单克隆抗体在清除淀粉样斑块方面的表现反而不如特异性结合淀粉样斑块的抗体!

▲Donanemab旨在特异性地与大脑中的淀粉样蛋白斑块相结合,从而促进它们的清除(红框标准的位置,图片来源:参考资料[2])

这是由于在治疗剂量范围内,能够与Aβ单体结合的单克隆抗体在与淀粉样斑块结合之前,已经与血液和脑脊液中的Aβ单体和寡聚体结合,导致它们无法再和淀粉样斑块结合。而 与淀粉样斑块特异性结合的抗体反而能够跳过Aβ单体和寡聚体的“障碍”,更有效地清除大脑中的淀粉样斑块沉积。

靶向淀粉样蛋白的“新思路”

礼来公司首席科学官Daniel Skovronsky博士表示,donanemab迅速清除淀粉样斑块的能力和该公司在淀粉样蛋白和tau蛋白成像技术上的专长,让研究人员能够检测 将阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑块降低到和健康人一样的水平能否显著延缓认知能力下降的假说。而这一临床试验的积极结果增强了他们对这一假说的信心。 

如果回顾渤健公司aducanumab的试验结果也可以发现,在能够持续接受高剂量aducanumab治疗的阿尔茨海默病患者中,PET扫描发现他们大脑中的淀粉样蛋白水平降低幅度更大,而且这些患者中的认知能力下降的速度也得到了显著的延缓。

▲高剂量aducanumab导致大脑淀粉样蛋白水平下降更为显著(图片来源:渤健官网)

这些结果似乎显示,靶向淀粉样蛋白的在研疗法以前未能成功,可能是因为它们还未能把大脑中的淀粉样蛋白斑块沉积降低到足够低的水平。

基于这一理念,罗氏(Roche)已经开展两项3期临床试验,在早期阿尔茨海默病患者中检验高剂量淀粉样蛋白抗体 gantenerumab 的效果。这款单克隆抗体倾向于与大脑中聚集的Aβ蛋白结合,通过募集小胶质细胞和激活的巨噬细胞,降解淀粉样蛋白沉积。该公司还开发了 “大脑穿梭”技术 ,能够帮助gantenerumab穿越血脑屏障,从而更有效地清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。 

治疗阿尔茨海默病的未来

诚然,donanemab的临床试验只招募了272名患者,这一试验结果仍然需要在包含更多患者的3期临床试验中得到验证。不过aducanumab和donanemab的数据,也支持了 通过淀粉样蛋白和tau蛋白成像,对参加临床试验的患者进行更为精准的评估,可能有利于入组更具一致性的患者群体,从而帮助发现在研疗法的疗效。

除了靶向淀粉样蛋白的疗法以外,近日 靶向炎症反应的创新疗法 在治疗阿尔茨海默病的2b/3期临床试验中也获得了积极结果。诺和诺德公司近日也启动3期临床试验,检验其GLP-1受体激动剂索马鲁肽在治疗阿尔茨海默病患者时的疗效。 

我们离开发有效的阿尔茨海默病疗法还有多远?北京时间1月13日, 在药明康德全球论坛上,来自新锐公司、患者组织、知名学府的专家们将以“抗击衰老与神经系统疾病:只差临门一脚?”为主题进行讨论。探索治疗阿尔茨海默病的多种策略,并且对未来20年做出展望。