▎药明康德内容团队编辑

日前，顶尖学术期刊《细胞》杂志推出2020年度最佳论文（Best of 2020）特刊，精选了过去一年里最为值得关注的几项生物学研究。其中既包括了引人关注的新冠病毒研究，也有在肿瘤免疫疗法、自闭症神经生物学、AI药物发现等领域令人振奋的前沿进展。在今天的这篇文章中，学术经纬将为读者朋友们一起分享这些重磅研究的主要内容。

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人工智能找到全新抗生素

A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery


论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021

过去，许多抗生素都来自于土壤中的微生物，但用开发传统药物的方式来开发新型抗生素并不容易。麻省理工学院（MIT）的科学家通过一种深度学习系统，让人工智能（AI）自动学习不同药物分子里的结构，并学会预测分子特性。“慧眼识珠”的AI在化合物库中发现了一种潜在糖尿病药物的抗菌潜力，能有效杀死一种对已知所有抗生素都耐药的超级细菌。这项突破性的研究为抗生素药物研发带来一个范式改变，有望更快、更有效地发现新型抗生素。这项研究在2020年2月荣登《细胞》封面。

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新冠病毒入侵细胞的关键

SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

当一种过去未知的冠状病毒在全世界迅速传播，科学家们很快开展了大量的研究工作，以了解新型病毒影响人体的分子机制，并寻找潜在的治疗方案。这项研究于2020年2月在线发表，通过细胞实验证明，新冠病毒（SARS-CoV-2）和SARS病毒一样使用ACE2受体入侵细胞，并且需要蛋白酶TMPRSS2起到协助病毒入侵的作用。在这项研究中，一种可以抑制TMPRSS2活性的蛋白酶抑制剂camostat mesylate在细胞实验中展现了抑制新冠病毒入侵细胞的效果。

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席卷全球的新冠病毒D614G突变

Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043

从2020年2月下旬起，一种变异的新冠病毒株从欧洲开始席卷全球，短短几个月，感染上这种变异病毒的患者比例发展到了超过90%。这一病毒株被称为D614G，也就是在组成其刺突蛋白的氨基酸中，614号位置的氨基酸从天冬氨酸（D）变成了甘氨酸（G）。科学家们通过细胞实验发现，D614G病毒株有更强的感染能力。这项研究还对病毒变异带来的临床后果进行了深入分析，近千名患者的数据显示，感染D614G毒株后，上呼吸道会有更高的病毒载量，但未影响疾病的严重程度。

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100多个基因影响自闭症

Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.036

自闭症谱系障碍（ASD），过去曾是一种令人难以理解、常被误解的疾病。随着测序技术的快速发展，越来越多的相关致病基因被发现。一支跨国研究团队开展了迄今最大规模的ASD外显子组测序研究，总共收集了3.5万个样本，其中ASD样本超过1万。分析结果共识别出了102个与ASD相关的基因，并且发现这102个基因大多数从胚胎发育使其就在兴奋性和抑制性神经元中表达和富集，大多数影响神经细胞之间的连接或调节其他基因。通过基因、神经发育和认知功能之间的关系来认识这种疾病，将为开发治疗策略奠定基础。

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死海古卷之谜

Illuminating Genetic Mysteries of the Dead Sea Scrolls

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.046

死海古卷是在死海西南部朱迪亚沙漠多个洞穴内发现的古代手稿残片，距今约有2000年历史，它们的发现被称为20世纪最伟大的考古发现之一。如何把25000多个碎片重新拼凑起来，直接影响我们对手稿内容的理解。生物学家为确定这些碎片的来源关系提供了一种新的科学工具：古基因组学方法。由于大部分古卷碎片写在经处理的动物皮肤上，科学家们使用DNA测序来分析不同碎片的基因特征，从而为不同碎片之间存在争议的关系提供了判断线索。

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染色质“液滴”

Organization of Chromatin by Intrinsic and Regulated Phase Separation

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.037

在我们的细胞内，遗传物质DNA缠绕在组蛋白上，有序地反复折叠，形成压缩的染色质（chromatin）结构。这项研究揭示了染色质结构的动态调节。科学家们利用体外组装的核小体结构，发现染色质可以在生理盐浓度下产生可相互融合的密集“液滴“，也就是相分离现象。他们还详细分析了组蛋白组成、乙酰化修饰等多种因素如何影响染色质的结构特性，调节相分离现象，使液滴产生不同的物理特性。

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压不坏的细胞

Heterochromatin-Driven Nuclear Softening Protects the Genome against Mechanical Stress-Induced Damage

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.052

当我们拉伸肌肉、按压皮肤，不会把细胞和细胞里的DNA压坏吗？在这项研究中，科学家们采用特制的机械设备拉伸皮肤和肌肉干细胞，发现细胞为了保护自己免受机械压力的损害，不仅可以使细胞核变形，还会让遗传物质变得更柔软来减轻压力。有趣的是，研究人员还注意到，由于关键核蛋白水平的差异，癌细胞对机械拉伸的敏感性低于健康干细胞，这种特点或许对于癌症的形成以及癌细胞转移有影响，吸引研究人员开展下一步的研究。

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让结肠癌患者受益于免疫疗法

Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.048

结肠癌是一种严重的疾病。为了提高免疫疗法在治疗结肠癌时的效果，研究人员们想要找出免疫抑制的原因。北京大学张泽民课题组与安进公司（Amgen）多个部门的科学家合作，利用先进的单细胞RNA测序技术，分析了18名肠癌患者的50000多个细胞，绘制出结肠癌的肿瘤微环境细胞图谱。他们还研究了结肠癌小鼠模型的数千个细胞，了解小鼠接受两种在研抗癌药物时免疫细胞所产生的影响，然后将这些发现与人类癌症联系起来。这项研究的发现有助于提高患者对免疫检查点抑制剂的反应率，让更多患者从免疫疗法中获益。

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压力山大，身心崩溃

Stress-Induced Metabolic Disorder in Peripheral CD4+ T Cells Leads to Anxiety-like Behavior

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.001

长期处于压力，容易引发抑郁症、焦虑症。浙江大学靳津教授和东南大学柴人杰教授共同指导的这项研究，揭示出长期压力造成焦虑的重要机制。通过给小鼠制造长期压力，研究人员发现，这些动物体内的免疫细胞发生了惊人变化。其中，CD4+ T细胞的线粒体很容易裂成碎片，导致细胞的能量代谢发生紊乱，产生大量嘌呤类物质。而这些嘌呤类物质进入大脑，最终会影响情绪和行为。这项精巧的研究，为那些因为免疫系统失调而出现抑郁的患者提供了潜在的治疗新选择，也再次提醒我们，压力会对身心健康造成全面的不利影响。