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王进:我曾把临床试验带到了战火纷飞的格鲁吉亚
发布时间: 2020-12-29     来源: 医药魔方

在国内创新药研发浪潮下,临床试验作为最关键一环备受关注,其结果是决定创新药能否如期上市的敲门砖。负责把控临床试验的“将才”一般被药企称作首席医学官(CMO)。业内对于CMO的求贤若渴用“千军易得,一将难求”并不为过,甚至有舆论传闻厉害的CMO能够让近乎失败的临床项目转危为机甚至起死回生。

成为一名CMO究竟需要哪些“过五关、斩六将”的历练呢?医药魔方近日专访了远在美国新泽西州的王进博士,他曾在艾伯维、默沙东、葛兰素史克、诺华等跨国药企研发总部工作多年,主导制定和实施了包括“药王”Humira、HPV疫苗Gardasil等多个上市药物的全球临床开发方案,并领导了多个first in class药物从发现到临床验证的过程。


王进博士
 

临床研发,从医学院道跨国药企

“我的职业选择,纯粹是根据个人兴趣,一方面跟着感觉走,另一方面努力创造实践机会,一路探索兴奋点,一路调整更适合自己的职业发展方向。我很享受在多学科交叉领域的尝新过程。”王进打开了话匣子。

王进对医药行业的兴趣是在大学时代萌芽的。八十年代末九十年代初,当他还在北医(现北京大学医学部)就读的时候,为减轻家庭经济负担, 幸运地找到了在寒暑假为美中互利医疗(已被复星医药收购)打工的机会,协助推销美国进口的24小时心电监测设备。在公司总裁李碧菁女士(Roberta Lipson, 现和睦家医院创始人)的指导下,王进利用专业知识为医生客户展示仪器和临床应用,得心应手,进而产生了从事“医学+商业”职业的兴趣。

大学毕业后,王进来到美国康涅狄格州的耶鲁大学医学院攻读免疫生物学博士, 从事研究T淋巴细胞共同激活的机理。在读博期间,他敏锐地察觉到基础研究和临床医学的交融趋势,他的多位研究导师中也不乏医学背景包括先天免疫学鼻祖Charles Janeway。博士毕业之后,王进顺利进入耶鲁大学纽黑文医院接受住院医师训练。

彼时美国生物医药发展与今天的中国很类似,各种科技公司如雨后春笋般拔地而起,产业发展方兴未艾。在耶鲁大学所在地纽黑文也形成了一个生物科技公司的孵化器。为了进一步探索尝试职业发展方向,王进决定和耶鲁药理学教授郑永齐成立的位于孵化器园区的PhytoCeutica公司合作来完成住院医师的研究计划。他花了几个月的时间,置身初创公司的研发环境,坚定了他从事生物科技创业的信念。

在完成住院医师训练之后,王进面试了多家美国西海岸新兴公司,并很快发现了小公司对职业新人培养的局限性,尤其在临床开发方面普遍缺乏合格的导师。他的视线又转回了美国东海岸人才济济的跨国药企,在耶鲁师长的推荐下,他顺利进入了当时医药行业研发的标杆企业默沙东公司。

甫进公司,王进就被赋予负责HPV疫苗Gardasil在青少年和男性中的临床开发责任,好在团队成员经验丰富乐于传授,通过多方咨询,他很快确定了疫苗接种的青少年年龄段 (后被各国药监机构批准,至今仍被沿用),制定了临床开发方案,融身与FDA的斡旋磋商之中。

两年之后, 王进又加入了当时默沙东刚刚成立的肿瘤领域的临床研发团队,负责HDAC抑制剂vorinostat在表面T细胞淋巴瘤(CTCL)的开发工作。这是一种罕见疾病,王进和他的团队用了一年时间与25个临床中心合作招收了80位病患,成功地展示了药物的疗效和安全性,成为HDAC抑制剂中第一个在全球范围内获得批准的,也是默沙东历史上第一个上市的肿瘤治疗药物。

当王进在肿瘤临床研究领域驰骋发展的时候,雅培(现艾伯维)的临床免疫研究部门向他伸出了橄榄枝。职业经验使他隐约感受到Humira的巨大临床开发空间,加之可以利用他免疫学研究的背景,便加入雅培担起了领导炎症性肠道疾病(IBD)的临床开发团队的重任,接连开展了有关克罗恩病和溃疡性结肠炎的全球III期试验。

数年之后,当他所在的位于新泽西州的雅培临床免疫学开发中心面临被整合到芝加哥总部的关头,王进提出了酝酿已久的尝试药物发现和早期开发的愿望,得到了时任雅培临床开发负责人Eugene Sun的支持。从此王进头戴两顶“帽子”,一边继续带领Humira的临床研究;同时,他前往雅培在马萨诸塞州的大分子药物研发中心(ABC)领导免疫领域管线的开发工作。

当时雅培开发出双抗平台技术DVD,十几年前还属新鲜事物。王进和团队中的蛋白工程师和生物学家合作,依据靶点和疾病生物学,成功开发了两款双抗产品,ABT-122与ABT-981,以作为日后替代Humira的希望。当年,双抗的临床开发尚属空白,王进带领团队与FDA在双抗基本议题上多次沟通,终获绿灯。

领导临床研发团队,不仅要起草研发策略方案,也要保证按时完成计划的实施。在王进负责的先灵葆雅(现并入默沙东)Rolapitant II期试验初期,欧洲和北美的病人入组缓慢远远落后预期,来自基层临床中心的反馈是因为肿瘤支持疗法不是符合条件的病人的优先考虑,他们更倾向于参加实验性肿瘤治疗。经过问卷调查评估全球各地区参与的可行性,王进和团队决定铤而走险把临床试验扩展到俄罗斯等东欧国家,这些地区十多年前还是国际多中心临床研究的处女地。

王进单枪匹马飞赴圣彼得堡,短时间内在乌克兰、格鲁吉亚和俄罗斯西伯利亚地区建立了十数个临床中心。正当各中心大规模招收病人之际,俄罗斯格鲁吉亚两国爆发战争、边界封锁,眼看格鲁吉亚受试药品告罄,王进紧急联系当地合作单位,通过特殊渠道,终于将药品送到了战区的受试者。由于这三个国家的加入,这项研究也及时完成了患者入组。这在当时公司大多数类似临床试验不能按原计划的时间表完成的情况下,也算是一个奇迹。

空杯心态,清零再出发

在国内,我们经常会听到一些鼎鼎有名的具备CMO背景的“大神”,比如天境生物的CEO申华琼、荣昌生物的CMO何如意、基石药业的CMO杨建新……王进因常年旅居国外并不为业内所熟知,但从上述介绍中不难发现,16年的跨国药企职业生涯让王进蜕变成了一个“戎马半生、庖丁解牛”的CMO。

放眼欧美创新药物开发,绝大多数项目都是基于实验室产生的证据和理论,在许多进入临床的项目中,其临床前期的工作可以做得近乎完美,但在临床试验中,预期发生的往往没有出现,没有预期的却频频发生,很多时候团队往往拿不出恰当的解释,只能归咎于动物与人体,体内与体外的差异。正是这种差异造成了创新药物开发的高风险和高淘汰率。

在跨国药企工作期间,王进曾组织参与众多对中小型企业项目的考察合作,深深感受到许多非常有潜力的创新项目,受困于转化医学人才的缺失,夭折于不适当的或有缺失的临床设计方案。基于个人兴趣和行业所需,王进做出了顺势创业的决定。两年前,他与哈佛大学教授David Sinclair共同创立了Immetas Therapeutics, 专注于衰老过程中免疫炎症通路的研究和药物开发。

随着国内外新药创业如火如荼,王进在转化医学和临床开发方面的丰富经验也成为了投资机构重金押注的原因之一。国际知名投资机构晨兴创投以1100万美元独家天使投资了Immetas。作为药物开发的多面手,从跨国药企到初创公司,王进过往的临床开发经验会弥补行业的哪些痛点,启迪大家进行更为创新的药物开发?

说到自己的老本行,王进侃侃而谈。他表示,临床开发策略的考量应始于立项,细化在IND阶段。其中探索临床指征,定义目标病患和确定测试指标需要综合考虑靶点生物学、医药市场需求、临床开发途径、政府监管机构的政策和先例以及健康经济学和保险支付等等因素。这个过程在跨国公司,通常是由一个多功能团队协作完成的;而在中小企业,大多受限于人才和团队建设,需要进行更为前瞻性的战略布局。


王进提出的管线立项三部曲


基于临床开发的背景,王进和团队设计了管线立项的三部曲。(1)以临床实据为出发点;(2)在此基础上对靶标生物学和疾病机理进行深入挖掘;(3)设计最适合的干扰手段。在王进看来,这种策略能够降低传统的单纯依据体外细胞与动物模型所造成的药物开发高风险,确保开发出满足患者需求和具有特色的创新药。王进透露,他的团队按此思路开发的第一款双特异性抗体已经进入临床前期研究,即将进入临床。

回望半生路,寄语后来人

从一名住院医师起步,做到领导跨国公司临床研发并创立新药开发公司做起老板,王进的职业发展完美地展现了成功人士的进阶路径。王进的职业成功虽然无法复制,但回望其在药企的前半生经历,其中些许或值得我们借鉴。

当问到对国内年轻医师的未来职业规划有何建议,“像我这样的职业选择,学医而没行医的,在美国医学院毕业生中比比皆是。比如我在耶鲁的导师之一Charles Janeway, 出生于医学世家,哈佛医学院毕业,在发现自己对研究更感兴趣后他就放弃了行医,转而一心做免疫学,终成大家。”王进娓娓道来,“还有我在住院医期间的同事兼好朋友Roger Klein, 除了医生角色以外又是耶鲁法学院毕业的律师,多年来活跃在医学和法律的交叉地带,是年轻人眼里妥妥的斜杠人才。

据王进介绍,在美国到跨国药企从事开发工作的要求并不比医生要求低,甚至还要更高一些。“我在药企的第一站默沙东公司,选择临床研究领导者(clinical monitor)的标准相当严苛,很多同事都是常春藤院校的医生或毕业生。”王进指出,“通过观察他们的成功,我发现兴趣是很重要的因素。国内医生的出路相对比较单一,对于年轻的医生来说,我建议他们视野更开阔一些,追寻自己的理想和特长,不要完全局限在医院。”

那么什么样的人才适合药企呢?王进若有所思道:“相对于行医,药企工作需要有比较强的领导和沟通能力。我刚跨入默沙东大门,就领导十几个人的团队,每天大部分工作时间是花在与人沟通上,对内指导团队成员和协调其他部门,对外有众多的研究合作者以及CRO;再者,要准备好重新学习的心态, 因为大部分药物开发的相关知识不会在学校医院里传授,要在工作中获取。”

“就像做第一年的住院医师,一边疯狂地解决现有问题,另一边展开魔鬼式学习只是CMO的初级阶段,越到后来,需要更多的升阶思维和管理能力。”王进笑言。

除了时常夜以继日的辛苦投入,王进也从工作中得到了很多乐趣和意外的收获。几年前,王进应邀为耶鲁大学在校学生做就业辅导演讲时,同台的在华尔街工作的校友们奉劝在毕业前尽量旅行,因为工作之后很少机会了。王进的经验恰恰相反。

在默沙东领导HPV疫苗项目期间,因为招收志愿者数以万计,为了实地考察众多的临床研究中心,他带领团队几乎走访了全美五十州的大部分,其中大部分是位于三四线城市或偏远地区,大大扩展他了对于美国国土和民情的了解。

众多的全球多中心临床研究也把王进的足迹带到了五大洲的许多国家。为搜寻肿瘤病人资源,王进曾带领团队深入南美,详细了解各地区的种族构成遗传背景和医疗现状,也有机会接触了安第斯原住民文化, 品味了当地的歌舞和美食。

对于有志从事“医学+商业”的年轻医生,临床药物开发是一份有魅力的工作,而目前在全球范围内是入行的黄金时节。王进以这样的忠告结束了采访。

王进,Immetas Therapeutics共同创始人兼CEO。王进先前担任过包括麻萨诸塞州剑桥地区的Tempero Pharmaceuticals在内的多家公司的科学顾问,目前兼任耶鲁大学科研合作办公室(OCR)顾问。