从美国FDA每年批准的新活性实体来看，近年来首创机制（First in class）新药一直保持着30%~40%份额的水平。这类药物由于具有全新的作用机制，比其他药物更容易获得法规资格认定，总体的临床开发周期更短。

市场潜力巨大

首创机制新药虽然开发风险极高，但其所带来的巨大市场潜力吸引着医药企业“倾情”投入。一般而言，首个上市的首创机制新药往往能够占据该类药物70%或者更大的市场份额。比如CDK4/6抑制剂帕博西尼、PARP抑制剂奥拉帕尼和BTK抑制剂依鲁替尼等。

首创机制新药开发能够解决未满足的临床需求，在开发过程中更易获得监管审评机构的支持，项目开发上拥有先发优势，且拥有更高的产品估值、更广阔的市场机会。

目前，在生命科学相关基础研究方面，我国还比较薄弱，且与世界领先水平存在较大差距。根据科睿唯安与中国科学院合作的《2019研究前沿》报告分析，中美两国在生命科学相关的基础研究学科，如临床医学和生物科学领域均存在较大差距。

德温特专利数据库统计数据显示，我国药物（无论是大分子药物还是小分子药物）相关专利申请数量均已超越美国，占据世界首位。中美两国的药物专利申请总量占全球药物专利申请量的2/3以上。但我国专利申请主体是高校或研究机构，且申请专利的授权率、多国申请率和可转化率均较低，并不能为整个生物医药产业的发展提供足够的创新支持。全球生命科学领域，原创性科学发现的知识产权还主要掌握在欧美国家手中，这对于我国药企将这些专利技术进行应用性拓展和产品的全球化开发来说，相当于设置了重重障碍。在此情况下，进行首创机制药物研发不失为一种较好的选择。

研发三大策略

鉴于现有基础研究还不足以支持完全的原创新药开发，我国药企开发首创机制新药，可以考虑以下三种策略：

紧跟全球前沿靶点

利用科学文献、专业会议信息、专利数据以及商业化情报等，更紧密地跟踪全球前沿靶点的开发动态。往往首创机制新药项目在开发早期能获得的公开信息有限，因此利用商业化数据库强大的情报收集系统进行跟踪，是不错的选择。其中，通过专利视角来跟踪相关首创机制新药项目的研发进展，已成为领先药企的重要策略之一。

以靶点HPK1为例，从2019年AACR（美国癌症研究协会年会）首次公开报道开始，该靶点逐渐进入国内研发企业的视野，发展至今已经成为相关研发企业临床前管线中的“常客”。Cortellis的专利数据显示，从2018年起，全球关于该靶点公开的专利申请已超过34项，其中近一半是跨国药企进行的专利布局。众多跨国药企的参与，也暗示着该靶点可能会是一个潜在的重要肿瘤免疫靶点。目前，全球最快的项目，研究进度已开展first in human，而领先的国内企业也进入IND申报研究阶段。

充分发掘项目开发潜力

在对相同靶点开发时，企业亦可以利用各自的技术优势进行差异化开发。以目前火热的KRAS抑制剂开发为例，根据相关数据，全球有33个项目处于活跃开发阶段，其中进展最快的是大家熟悉的来自Amgen的AMG510。围绕该靶点的开发，除了G12C（AMG510的靶点）外，其实还可以关注G12D、G12V、G13C等KRAS的其他亚型。而针对KRAS/SOS1的结合位点，KRAS/MAPK通路的开发策略也是不错的选择。

除此之外，还应关注不同的技术类型开发。目前主要开发的技术类型为小分子，同时也有抗体、多肽类药物，针对基因靶点的开发，还包括小干扰RNA以及siRNA偶联物等。另外，药物研发公司还可与诊断试剂公司积极合作，共同开发伴随诊断试剂（CDx），这有助于加速临床试验进展，提高临床试验成功率，提前布局未来潜在市场。

选择合适的适应症，注重差异化

跟随全球前沿靶点的先锋适应症开发，不失为一个降低风险的策略。但是在开发过程中，应该时刻考虑项目本身的差异化。近期的一项分析研究显示，目前我国开发最热门的10个适应症中，就包含了黑色素瘤、套细胞淋巴瘤和一些发病比例较小的非霍奇金淋巴瘤。研究发现，这些适应症成为热门的原因，在于国内企业对于成熟靶点倾向于采取跟随适应症快速获批的低风险策略。这样的同质化开发不仅造成大量研发资源的浪费，同时对于参与临床试验的受试者亦不公平。

那么，应如何合理选择开发适应症呢？

适应症的选择通常是基于科学家团队的知识储备，辅之以文献阅读和初步的实验论证。即使在跨国药企的早期研发中，适应症的选择也很难跳出研究团队的知识背景，常囿于“知识陷阱”，难以突破。可以从系统生物学的视角，运用生物信息学手段，通过基于分子网络分析、信号通路分析和疾病相似性分析，将产生的数据进行机器学习，从而提示可能开发的适应症。这套完整的适应症优选流程，已被众多的跨国药企运用在药物发现和临床转化阶段。而这一过程的实现，需要基于庞大且高质量的底层数据和完备的算法工具。除了适应症优选之外，对于药企来说，这一方法运用于药物再定位、适应症拓展，不仅有利于提高研发效率，也可帮助实现资产的价值最大化。同时，它对于生物标志物的发现、作用机制的重建和药物毒性的预测也同样适用。

从2020年中国新药项目的license out来看，我国新药研发项目质量越来越高，逐渐受到国际资本认可。但我国的创新药市场无法容纳众多靶点相同、性质相似的药物，因此，开发首创机制新药并注重项目差异化，将是未来药物研发的“主旋律”。