高尿酸血症和痛风已经成为常见的代谢性疾病。 在痛风的降尿酸治疗中，非布司他和别嘌醇都是广泛应用的药物。然而，尽管非布司他降尿酸效果良好，尤其适用于难治性或不耐受别嘌醇的患者以及慢性肾功能不全患者， 这款药物在早期临床试验中的潜在心血管风险始终受到关注，并在一定程度上限制了非布司他的应用，尤其是欧美指南多推荐非布司他为别嘌醇的替代用药。

当地时间11月9日，在痛风患者中比较非布司他和别嘌醇的长期心血管安全性的大型跨国试验FAST研究结果正式在《柳叶刀》发表，为多年来的这一担忧带来了 重要且令人放心的证据。研究结果表明， 非布司他在主要心血管结局方面非劣效于别嘌醇，长期服药也与死亡或严重不良事件的风险增加无关。

长达8年的新研究

这项研究源于欧洲药品管理局（EMA）对于非布司他安全性再评估的建议，由英国邓迪大学（University of Dunde）学者领衔，在欧洲多国开展。这是一项前瞻性、随机、开放标签的双盲试验，在2011年-2018年期间，共纳入了 6128例已接受别嘌醇治疗、至少有一项额外的心血管危险因素的≥60岁患者。其中85.3%为男性，33.4%此前患有心血管疾病，患者此前服用别嘌醇的中位时间为6年。

在试验过渡期，研究人员对患者的别嘌醇剂量进行调整，使得血清尿酸盐浓度＜0.357 mmol/L（6 mg/dL）， 随后1:1随机分组接受别嘌醇（3065例，最佳剂量，大多在100 mg - 300 mg）或非布司他（3063例，起始剂量 80 mg/天，2.5%患者因尿酸达标需要增至120 mg/天）。

截至研究结束日期（2019年12月31日），中位随访时间为1324天。非布司他和别嘌醇组分别有6.2%和5.5%的患者未随访成功。在研究的主要终点上，两组患者发生因非致命性心梗或急性冠状动脉综合征而住院、非致命性中风或心血管死亡的数量分别为172例（1.72例事件/每100人-年）和241例（2.05例事件/每100人-年）， 非布司他组发生上述心血管事件风险低15%，相较于别嘌醇达到了非劣效性。

▲非布司他和别嘌醇组的研究主要终点事件发生率（图片来源：参考资料[1]）

单独比较上述各项事件，非布司他也显示出非劣效性。在此前患有心梗、中风或急性冠状动脉综合征的患者亚组中，也未发现非布司他增加不良心血管事件的风险。非布司他组和别嘌醇组分别有222例（7.2%）和263例（8.6%）患者死亡。结合多项数据，研究人员指出了重要的一点—— 在FAST研究中，没有观察到任何增加死亡的信号。

在其他安全性表现上，在至少服用一剂研究药物并纳入安全性分析的患者中，非布司他组和别嘌醇组分别有1720例（57.3%）和1812例（59.4%）发生了至少一起严重不良事件。相比之下，非布司他组的内分泌异常发生率更高，肿瘤（包括良恶性，囊肿和息肉）的发生率更低。 24例患者的严重不良事件被认为与治疗有关，包括非布司他组19例患者（0.6%）的23起事件，别嘌醇组有5例（0.2%）患者的5起事件， 两个治疗组的主要差异在于胃肠道疾病。

在尿酸水平控制上， 非布司他组患者的尿酸盐浓度降低幅度更大，并且每年都有显著差异； 非布司他组患者更少出现痛风发作，两组分别有1017例患者（17.95次发作/每100患者-年）和1044例患者（19.85次发作/每100患者-年）至少有过1次痛风发作。

基于新数据，如何看待非布司他安全性？

事实上，这并非检验非布司他心血管安全性的第一项上市后大型研究。此前由FDA要求而发起的大型试验CARES发现，在合并主要心血管疾病的痛风患者中，非布司他治疗后的不良心血管事件风险并不高于别嘌醇，但全因死亡风险和心血管死亡风险略有升高。

两项试验规模相似，如何看待略有出入的结果？此次《柳叶刀》同期发表的评论文章中，巴黎大学（Université de Paris）风湿科Thomas Bardin博士指出， 此次FAST研究中，所使用的非布司他剂量比CARES试验更高，但仍未显示非布司他增加心血管事件风险。两项试验在这一点上的一致结论，是最重要的考量因素。

而在次要终点上，CARES研究中所观察到的心血管死亡和全因死亡风险增加，在FAST研究中并未观察到。一方面，考虑到CARES研究中有45%的患者在研究后期失访，实际上并不能很好地在更长的时间窗里来评估死亡风险， 但FAST研究的随访质量非常好。另一方面，CARES研究纳入的患者痛风更严重，较高尿酸盐负担对于心血管风险也有着重要影响，而且所有患者都有心血管疾病史， FAST研究中的患者整体健康状况更好，也可能不足以观察到非布司他在已有严重心血管问题人群中的风险。

此外，两项研究都主要在白人男性患者中开展，试验结果不能完全推广到其他人群。同时值得注意的是， 这两项试验均未包括安慰剂组，因此无法评估降低尿酸盐带来的潜在心血管益处。

但总体来看，Thomas Bardin博士评论认为，研究人群的结果支持非布司他的心血管耐受性，也赞同作者团队提出的 “应重新考虑并修改避免在心血管疾病患者中使用非布司他的监管建议”。

而在亚裔人群中，根据2018年发表于 NEJM 的一项研究，非布司他增加心源性猝死风险尚无足够的证据， 目前中国专家组推荐非布司他为痛风患者的一线降尿酸药物。

期待这些最新的数据，能促进这款常见降尿酸药物的更合理应用。

参考资料

[1] Isla S Mackenzie, et al., (2020). Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0

[2] Thomas Bardin, et al., (2020). FAST: new look at the febuxostat safety profile. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32343-6

[3] 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019）

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。