JNJ-64794964（JNJ-4964 / AL-034 / TQA3334）是一种新型的选择性口服Toll样受体7（TLR7）激动剂，目前正在慢性乙型肝炎（CHB）患者中进行 phase 1期临床研究。在本届欧洲肝病学会年会（EASL2020）上， 研究人员发表了在腺相关病毒表达HBV（AAVHBV）小鼠模型中 JNJ-4964 剂量和给药频率对疗效和安全性的影响研究结果。

感染 rAAV8-1.3 HBV（D型）的 C57BL / 6 小鼠经 JNJ-4964 口服治疗，剂量为 2mg / kg 至 20 mg / kg，用药频率为每周两次（BIW），每周一次（QW），每2周一次（Q2W）或每月一次（Q4W）（n = 8-10 /组）。给药12周后，对小鼠进行4周的随访。

根据血浆HBV病毒载量，HBV表面抗原（HBsAg）表达和抗-HBs抗体以及肝HBsAg和HBV核心抗原（HBcAg）表达评估 JNJ-4964 的抗HBV活性。通过ELISA以及T细胞和B细胞ELISpot分析评估 JNJ-4964 诱导血浆细胞因子生成和脾脏HBV特异性免疫反应的能力。

研究结果显示，从6 mg / kg 起，JNJ-4964 的抗HBV活性呈剂量依赖性增加。在相同剂量下，随着剂量的增加，血浆HBV病毒载量，血浆HBsAg，肝脏HBsAg和HBcAg表达的下降更为明显。

下列方案血浆 HBsAg 水平无法检测到：从6 mg / kg或更高BIW，从14 mg / kg或更高QW，以18 mg / kg Q2W。

在所有测试频率下，CXCL10，IFN-α，IL-12p40 和 IFN-γ 均呈剂量依赖性上调，但是在以 BIW 和 QW 剂量反复重复给药时，峰值水平倾向于降低且未完全回到基线。

相对于其他测试频率而言，QW 给药似乎更有效，可诱导适应性免疫反应，例如增加血浆抗HBs抗体和诱导脾脏产生抗HBs IgG的B细胞和脾脏产生HBs特异性IFN-γ T细胞。

在整个研究过程中未观察到临床体征或体重增加的相关变化。

综上数据显示，JNJ-4964 的给药频率影响了 JNJ-4964 在AAV-HBV小鼠中可能触发的免疫刺激和抗HBV效应的程度。为了触发适应性免疫反应以及间接的抗HBV效应，QW剂量频率总体上比BIW，Q2W和Q4W剂量频率更有效。AAV-HBV小鼠中给药频率不影响安全性。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

信息来源EASL2020SAT425

A once-per-week or every-two-week dosing regimen is more efficacious for the TIR7 agonist JNJ-64794964 (JNJ-4964) to induce an anti-hepatitis B virus (HBV) effect and HBV-specific immune responses in AAV-HBV mice