脑中风，又称脑卒中，是一组以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，具有发病急、病死率高的特点。组织纤溶酶原激活剂（tPA）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的缺血性中风唯一治疗方法，然而该药物必须在3个小时内服用才有效果。
近日，《Nature Communications》发布的一项研究报告提出了一种新的中风治疗策略，为挽救中风患者开拓了新的思路。报告中，西维吉尼亚大学神经科学系的研究者们在小鼠实验中证明，在中风后6.5〜7 h用年轻小鼠（3〜6个月）的血液替换中风小鼠（8〜12个月）的20%血液，可以显著减轻后者的中风症状，减少大脑的梗死体积并改善其神经功能缺损。

https://doi.org/10.1038/s41467-020-17930-x

在这项实验中，研究人员建立了小鼠暂时性大脑中动脉栓塞（tMCAO）中风模型，并发现中风改变了小鼠血液中的细胞形态。与健康小鼠相比，中风小鼠的中性粒细胞（Gr1+）、单核细胞、CD4+细胞、CD8+细胞和NK1.1+细胞的绝对细胞数显著增加，而在急性中风中有保护作用CD19+B细胞减少，说明血液可能在中风的演变过程中起着关键作用，从而导致大脑和身体反应方式的破坏。
于是，研究人员使用年轻健康小鼠的血液对tMCAO小鼠进行了血液置换（BR），并在治疗前后记录了小鼠总体脑血流量的变化，发现BR能够有效恢复小鼠的总体脑血流量。同时，tMCAO小鼠大脑中可检测到大量的变性神经元，而经BR处理的小鼠中这类神经元却很少，并且脑梗塞没有进一步发展。这些数据表明BR疗法在缺血性大脑中产生了深远的保护，并为中风提供了治疗作用。

血液置换可保护中风小鼠的大脑免受细胞死亡

为什么血液置换能够帮助改善小鼠中风？为了了解其中的原因，研究人员在中风小鼠接受BR前、BR期间和BR后1h评估了其血液中的细胞亚群。结果表明，在BR期间和BR后1 h，中风小鼠血液中的白细胞总数和中性粒细胞显著降低，同时BR治疗显著降低了中风小鼠血浆中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α以及趋化因子CXCL1的水平。随后，研究人员证实，BR治疗可减少中风小鼠大脑中的炎细胞浸润。
这些数据表明，血液置换或许不仅仅是稀释了小鼠血浆，更重要的是能够降低对中风的级联反应，从而在中风大脑中提供深远的保护。
在进一步实验中，研究人员发现，一种由中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞表达的蛋白酶MMP-9可能是BR治疗中风的关键。与正常小鼠相比，tMCAO小鼠血浆中MMP-9的含量增加，在接受BR治疗后，中风小鼠血浆以及缺血半脑的MMP-9水平显著降低。
如果预先用MMP-9处理置换的健康小鼠的血液，那么BR疗法的效果将遭到削弱，小鼠中风梗塞和神经功能缺损的情况将变得更加严重。这些事实说明，降低MMP-9水平可能是BR治疗中风的重要机制之一。

血液替代疗法可降低中风小鼠血浆和大脑中MMP-9的水平

该报告的合著者、西维吉尼亚大学神经科学系教授James Simpkins说：“我们了解到的是，中风根本不是脑血管事件。它是全身事件。大脑和身体都会收到信号，说明大脑中正在发生某种变化，而随着免疫系统对此作出反应并试图提供帮助，结果将进一步恶化。”
总之，这是首个表明血液置换疗法可改善小鼠中风结局的研究，为中风损伤的机制提供了新的见解，或将导致临床上在中风治疗方面的新突破。
End
参考资料：
[1] Blood substitution therapy rescues the brain of mice from ischemic damage.2.New blood, new hope: Transfusions protect the brain from stroke damage.
[2] New blood, new hope: Transfusions protect the brain from stroke damage.