昨日，《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）正式发表了RET激酶抑制剂selpercatinib（Retevmo）用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和髓样甲状腺癌（MTC）的临床试验结果。Selpercatinib是首款获批用于携带 RET 基因变异癌症患者的精准疗法。 

在 RET 突变或融合的甲状腺癌患者中，无论是否接受过既往治疗，绝大多患者在接受selpercatinib后肿瘤都有效缩小，无病生存期超过了一年。在 RET 融合非小细胞肺癌患者中，s elpercatinib也带来了持久和较高的缓解率，并改善了患者的脑转移情况。

RET 突变占髓样甲状腺癌的70%， RET 基因融合占所有非小细胞肺癌的1%-2%，以及其他甲状腺癌的20%。现有治疗 RET 相关癌症的多激酶抑制剂vandetanib和cabozantinib的挑战之一是脱靶效应。“ 如果有一种只针对 RET 的特异性抑制剂，那就可以有效降低 RET 水平，并控制副作用。 ”研究主要作者之一，麻省总医院（MGH）癌症中心Lori J. Wirth博士表示。 

截图来源：New England Journal of Medicine 

在针对甲状腺癌的1/2期试验中，主要指标是客观缓解率。

• 在55名此前接受过vandetanib或cabozantinib治疗的 RET 突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为 69%，一年无进展生存率达到了 82%。 

• 在88名此前未接受vandetanib或cabozantinib治疗的 RET 突变髓样甲状腺癌患者中，效果更明显，客观缓解率为 73%，一年无进展生存率为 92%。 

• 在19名接受过治疗的 RET 融合甲状腺癌患者中，客观缓解率为 79%，一年无进展生存率为 64%。 

Selpercatinib最常见的3级或以上不良事件是高血压（21%），谷丙转氨酶（11%）和谷草转氨酶（9%）水平升高，低钠血症（8%）和腹泻（6%），且上述不良反应都可控的。

Wirth博士表示，“我 们看到selpercatinib能带来较高的缓解率，反应持久，而且药物耐受性较好。” 

目前，研究团队已经启动国际性3期临床试验，进一步比较selpercatinib与vandetanib或cabozantinib作为 RET 突变甲状腺髓样癌的一线治疗效果。 

截图来源：New England Journal of Medicine 

针对非小细胞肺癌的1/2期试验共纳入了144例 RET 融合的晚期患者，包括39名既往未经治疗的患者，以及105名至少接受过铂类化疗的患者，这些患者近半数已经接受过3种治疗，包括免疫疗法。 

在未经治疗的患者中，85%达到部分缓解，10%疾病稳定。治疗6个月时，90%的患者仍然对疗法有持续响应。

在既往接受过治疗的患者中，2%完全缓解，62%部分缓解，29%疾病稳定。中位持续缓解时间为17.5个月，在中位随访时间12个月时，有63%的患者仍然处于缓解状态。 中位无进展生存期（PFS）为16.5个月。

试验开始时，11名受试者已经出现可测量的脑转移灶。经过治疗， 10名（91%）患者有颅内缓解，其中3名完全缓解。颅内缓解的中位持续时间为10.1个月。 

最常见的3级或以上不良事件为高血压（14%），谷丙转氨酶（13%）和谷草转氨酶升高（10%），低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。

研究作者，MD安德森癌症中心Vivek Subbiah博士表示，“精准肿瘤学改变了多种激酶驱动的肿瘤的治疗格局，肺癌是先行获益的领域。 从1期试验到FDA获批只用了不到3年的事实表明，患者此前缺乏有效的选择，从专门针对 RET 融合阳性的疗法中获益匪浅。 ” 

图片来源：123RF

针对这两项试验结果， NEJM 同期刊发的社论文章指出，继 NTRK 融合、肿瘤突变负担、错配修复缺陷以及非小细胞肺癌中的 ALK 、 BRAF 、 EGFR 、 MET 和 ROS1 突变之后， RET 变异成为了又一个值得采纳分子筛查策略的基因组改变。后续研究可能要关注在疾病更早期采用这类药物治疗，或联合治疗策略，并继续从分子层面拓展对癌症的了解。 

参考资料（可上下滑动查看）

[4] Strong, durable responses to selpercatinib in RET-driven medullary thyroid cancer. Retrieved August 27, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/mgh-sd082420.php

[5] Lung cancer trial of RET inhibitor selpercatinib achieves durable responses in majority of patients with RET gene fusions. Retrieved August 27, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/uotm-lct082620.php