日前，艾伯维（AbbVie）公司宣布，该公司与罗氏（Roche）联合开发的重磅BCL2抑制剂venetoclax与阿扎胞苷（azacitidine）联用，在一线治疗无法接受高强度化疗的急性髓系白血病（AML）患者的3期临床试验中达到主要临床终点。与阿扎胞苷（azacitidine）单药治疗相比，将患者死亡风险降低34%，显著延长了患者的总生存期（OS）。这项研究发表在8月13日的《新英格兰医学杂志》上。

AML是最常见的急性白血病，发病者多为老年人。目前，对AML的标准治疗是强力诱导化疗，然后进行巩固化疗或者同种异体干细胞移植。然而，由于年龄、合并症、以及携带不良基因突变等原因，很多老年患者无法接受标准化疗或者对它们产生耐药性。这些患者因而采用低甲基化剂（例如阿扎胞苷）和低剂量化疗，然而接受这种疗法的患者通常生存期不足一年。

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艾伯维和罗氏联合开发的Venclexta（venetoclax）是一款口服BCL2抑制剂。BCL2家族蛋白在细胞凋亡（apoptosis）过程中起到重要作用。大部分AML干细胞高度表达BCL2并且依赖它生存，而且高水平的BCL2表达与AML患者对化疗应答不良和不良预后相关。

Venetoclax作为单药疗法，在治疗AML患者时表现出一定的活性。而阿扎胞苷通过诱导促进细胞死亡的NOXA和PUMA蛋白，可能抑制促进生存的MCL1和BCL-XL蛋白的活性。因此，它可能与抑制BCL2的venetoclax产生协同作用。美国FDA已在2018年11月基于完全缓解率，加速批准这一组合疗法治疗75岁以上，或因为健康原因无法接受强力化疗的新确诊AML患者。值得一提的是，venetoclax在中国递交的上市申请已经在今年2月被纳入拟优先审评名单，这意味着中国患者有望早日迎来这款创新疗法。

在这项名为VIALE-A的3期临床试验中，意向治疗患者群包含431名患者，他们以2：1的比例，接受venetoclax/阿扎胞苷联合疗法，或阿扎胞苷单药治疗。在中位随访时间为20.5个月时，venetoclax/阿扎胞苷组的中位总生存期达到14.7个月，显著高于对照组的9.6个月（HR=0.66，95% CI：0.52，0.85，p<0.001）。

此外，venetoclax/阿扎胞苷组的完全缓解率（complete remission）是对照组的两倍（36.7%比17.9%，p<0.001）。复合完全缓解率（完全缓解或完全缓解伴随不完全血液学缓解）也达到对照组的两倍以上（66.4%比28.3%，p<0.001）。

▲VIALE-A试验中患者生存数据（图片来源：参考资料[2]）

《新英格兰医学杂志》同期发表了评价这一研究的评论。评论表示基于很多老年患者无法接受标准化疗或对其产生耐药性的现状，venetoclax联合疗法的疗效表现对他们来说是个好消息。而这项研究的第一作者，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Courtney D. DiNardo博士表示：“venetoclax联合疗法改善无法耐受强力化疗的患者临床后果的能力可能改变AML的治疗范式。”

Venetoclax这款“first-in-class”BCL2抑制剂自问世以来已经获得5项FDA授予的突破性疗法认定，在治疗AML和慢性淋巴细胞白血病（CLL）方面屡有斩获。在《新英格兰医学杂志》发表的这项研究中，携带FLT3基因突变（72.4%达到复合完全缓解）和IDH1或IDH2基因突变（75.4%达到复合完全缓解）的患者亚群对联合疗法的响应更高。目前，靶向这些基因突变的抑制剂已经获批，venetoclax与它们联合使用治疗AML患者的临床试验正在进行中。我们期待这款重磅疗法能够为更多患者带来更好的治疗选择。

题图来源：Paulo Henrique Orlandi Mourao / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)

参考资料：
[1] New England Journal of Medicine Publishes Positive Phase 3 Data of Venetoclax Combination in Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients. Retrieved August 14, 2020, from https://news.abbvie.com/news/press-releases/new-england-journal-medicine-publishes-positive-phase-3-data-venetoclax-combination-in-acute-myeloid-leukemia-aml-patients.htm
[2] DiNardo et al., (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2012971
[3] Schiffer (2020). Promoting Apoptosis with Venetoclax — A Benefit for Older Patients with AML. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMe2023326