澳大利亚与美国、瑞士、加拿大和新加坡一道，根据Orbis项目批准了Tukysa，这是美国食品和药物管理局（FDA）肿瘤卓越中心于2019年9月推出的一项倡议，为FDA及其国际合作的监管机构提供了一个针对肿瘤学药物的同时提交和审查的协作框架。
 

 

今年4月，Tukysa成为美国根据Oribis项目批准的第一种药物。在之后的几个月里，Tukysa相继获得瑞士、加拿大、新加坡批准。也就是说，在短短几个月内，Tukysa获得了加入美国Oribis项目的全部监管机构的批准。目前，该药正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。Tukysa是一种靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），HER2是一种有助于癌细胞生长的蛋白质。
 

 

西雅图遗传学公司首席执行官Clay Siegall博士表示：“在FDA的Orbis项目下，对Tukysa的同时全球审查的迅速批准，将使这种新的同类最佳疗法更快地进入国际市场，以满足HER2阳性乳腺癌患者的需求。随着我们公司在全球范围内的不断扩张，我们期待着将Tukysa带给世界各地的患者。”
 

 

Tukysa的批准，基于关键性HER2CLIMB临床试验的数据。这是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（pertuzumab）、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治疗，48%的患者在入组研究时存在脑转移。

结果显示，该试验达到了无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效、将疾病进展或死亡风险显著降低了46%（中位PFS：7.8个月 vs 5.6个月；HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p＜0.00001）。在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点。与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存期（OS）有所提高（中位OS：21.9个月 vs 17.4个月）、死亡风险降低34%（HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048）、客观缓解率提高近一倍（ORR：40.6% vs 22.8%）。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据（中位PFS：7.6个月 vs 5.4个月）、将疾病进展或死亡风险显著降低了52%（HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p＜0.00001）。
 

 

该试验中，tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好。tucatinib治疗组最常见的不良反应包括腹泻、掌跖感觉丧失性红（PPE）、恶心、疲劳和呕吐。与对照组相比，tucatinib治疗组的3级或以上不良事件包括腹泻（12.9% vs 8.6%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（4.5% vs 0.5%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（5.4% vs 0.5%）和胆红素升高（0.7% vs 2.5%）。不需要预防性止泻药。导致停药的不良事件在tucatinib组和对照组均不常见（分别为5.7%和3.0%）。

 

HER2是一种生长因子受体，在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌。HER2介导细胞生长、分化和存活。
 

 

Tukysa的活性药物成分为tucatinib，这是一种口服生物有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2具有高度选择性，对EGFR无明显抑制作用。EGFR的抑制与显著的毒性有关，包括皮疹和腹泻。tucatinib作为单一药物、联合化疗和其他HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）已显示出治疗活性。对tucatinib联合用药开展的临床研究显示了系统性和针对脑转移的活性。此前，tucatinib已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。
 

 

除了HER2CLIMB试验之外，西雅图遗传学公司正在开展另一项III期临床试验HER2CLIMB-02，评估tucatinib与T-DM1联合用药方案和T-DM1单药方案治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌。此外，该公司还正在开展一项II期临床试验MOUNTAINEER，评估tucatinib联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性、RAS野生型、转移性或不可切除性结直肠癌。