稳定的生物节律对于生理稳态的维持必不可少，并极为复杂地参与调控着人们的睡眠、进食以及活动等行为。人体中几乎每个细胞都有自己的24小时时钟，前期研究表明，这些时钟间的相互影响在人体的新陈代谢健康中起着至关重要的作用，当人们细胞内部时钟间彼此不协调且进餐时间不规律时，会更容易患上肥胖症和糖尿病。

2020年7月30日，来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员在《Science》上发表了关于细胞分子钟对健康影响的最新研究成果，他们发现，小鼠中肝细胞核心时钟成分的缺失会破坏肝细胞的昼夜节律，并导致肝内多种细胞类型的节律转录组和代谢组都发生重塑。除此之外，还会引起脂质代谢相关昼夜节律的改变，而且进食时间也在一定程度上调控节律基因的表达。 

DOI: 10.1126/science.aba8984

肝脏是人体的新陈代谢枢纽，而肝细胞是肝脏的主要细胞类型。为了观察外围组织中昼夜节律的细胞自主和非自主调节，研究人员构建了肝细胞核心时钟成分REV-ERBα和β特异性缺失的小鼠模型进行研究，发现肝细胞时钟被破坏后，其他核心时钟基因也表现出节律性降低。对该小鼠进行肝脏节律转录组分析，发现参与昼夜节律途径的基因，均出现节律性衰减，表明这些基因的节律性表达取决于内在的核心时钟。当然，在没有REV-ERB的情况下，也有许多富含脂质代谢的基因表现出增强的节律幅度。经注释发现，这些受REV-ERB调控的节律转录本主要参与昼夜节律，激素分泌和脂质代谢。 

肝细胞中REV-ERB的破坏重塑了肝脏昼夜节律性转录组和脂质代谢

除此之外，研究人员检测到REV-ERB缺失后，Srebf1（固醇调节元件结合转录因子）的节律性表达得到增强，其许多参与新生脂肪形成（DNL）的靶基因的节律性表达也得到增强，这表明核心时钟转录因子阻遏物在维持肝脂质代谢稳态中的具有显著作用。对模型小鼠的DNL进行检测，发现DNL的正常节律也得到了明显扩增，无论是让模型小鼠进行正常饮食还是高脂肪/高蔗糖（HFHS）饮食，其血浆中甘油三酯节律的浓度及其节律的幅度都明显得到提高，这表明肝细胞中的REV-ERB对于维持脂质代谢的稳态具有重要作用。

为了更好地了解肝细胞时钟中断的影响，研究人员对小鼠的肝脏进行单核测序，区分了不同的肝内细胞类型及基因表达，发现模型小鼠肝脏中非肝细胞的基因表达发生了显著变化，尤其是在起关键作用的内皮细胞（EC）和库普弗细胞(KCs)中。对分离出的EC和KC进行昼夜节律转录组学进一步分析，发现EC和KC中的Rev-erbα/β基因的表达并没有发生变化，核心时钟基因在生理上仍在有节奏地表达，但EC和KC中昼夜节律的转录组仍发现被大量重塑，多个节律性代谢途径被破坏，葡萄糖代谢及控制血管生成的向己糖胺的转化表现出昼夜节律的增强，被重塑的基因主要与体内稳态和脂质代谢有关，这表明肝细胞核心时钟的破坏会对非肝细胞EC和KC也产生影响。 

肝细胞REV-ERB控制非肝细胞节律性昼夜转录组 

肝细胞REV-ERB调节非肝细胞的昼夜节律性代谢过程

昼夜周期会影响睡觉等行为节奏，有新研究发现，进食也是同步外围时钟的重要因素。研究人员对反向喂养（仅在光照阶段才有食物）后的小鼠进行昼夜节律转录组分析，发现，对照组和模型小鼠的肝脏中几乎所有的有节奏的转录本都表现出12小时的相移，近一半的节律基因都受到了内部时钟和小鼠进食时的调节。这说明进食时间也参与调控节律基因的表达，进而影响新陈代谢的节奏。

该文章的通讯作者Mitchell A. Lazar表示，希望能对食物如何影响身体内部节律有更好的了解，从而可以优化饮食计划，这也是肥胖症和糖尿病等代谢性疾病患者的潜在治疗策略 。

参考资料：

The hepatocyte clock and feeding control chronophysiology of multiple liver cell types