新闻事件

7月25日的《科学》杂志发表一篇学术界与工业界的合作研究结果（J. Pottel et al., “The activities of drug inactive ingredients on biological targets.” Science, 369:403–13, 2020.），测量常见药物辅料的生物活性。作者从FDA惰性组分名单中选取639个被认为是生物惰性的化学物质，通过计算方法预测与3117个充分鉴定的蛋白靶点的相互作用。从可能的20000对相互作用中作者挑出69对进行了实验验证，结果至少有19个辅料物质至少与一个靶点有一定结合力。同时作者测量了73个最常用辅料与28个常见毒性靶点的结合，结果有32个辅料与至少一个靶点结合，当然这两组问题辅料有相当交叉。虽然在使用剂量多数这些物质不大会有足够浓度与患者的这些靶点结合，但有两个辅料有较大可能有一定生物作用。FDA说对此发现暂不评论，厂家则说会认真研究以保证安全。

药源解析

本文的通讯作者之一Brian Shoichet教授是个著名计算化学家，但对药物化学的一些最基本问题非常爱刨根问底。十几年前他发现药物筛选经常出现的所谓frequent hitter经常是因为形成了物理聚合物令蛋白变性造成，这是因为在常见筛选条件下这些物质的浓度可以形成这些微颗粒、如果把蛋白浓度降低则活性消失。这样的先导物显然无法优化成药物，这个概念也成为后来PAINS的基础。为验证FBDD的通用性，他把一个高活性蛋白底物逐步切成活性递减的片段，然后把每个中间体都与该蛋白共结晶得到一些列晶体结构。结果发现每个中间体与该蛋白结合模式都不同，这样的靶点如果正向从片段开始按FBDD原则优化显然成功率不会很高，有些成功故事只是幸存者偏差、不能作为一个模式优越性的证据。他也曾研究过常见怪异量效曲线的生物机制。今天这个研究同样是拷问一个大家视而不见、不言自明的常识，虽然多数辅料物质证明比较安全但我们确实需要这样严格的科学数据支持。

成品药中不仅有活性物质（API）还需要各种辅料以改善稳定性、溶解度、怪异味道等。很多辅料是食物中的组分或有多年使用经验，所以被认为是安全的。但是考虑到有些辅料（如环糊精衍生物）比有些药物（如二甲双胍）分子结构要复杂很多，所以与某些生物大分子有结合力不能算是意外。所幸多数现有辅料从这个研究看安全基本没问题，这当然是个好事。不过这个工作只是测量了蛋白靶点的一部分，还有很多没有充分鉴定的蛋白，所以可能漏掉一些相互作用，我就知道FDA批准的辅料扑酸是nM水平的GPR35激动剂。另外除了蛋白还有核酸等其它生物大分子可能造成毒副作用，所以这个研究只是在一定层面令大家吃了一粒辅料基本靠谱的定心丸。

因为整个药物发现存在大量未知因素，所以很多时候会发生无心插柳的情况。尤其早期新药开发主要是通过整体动物实验来根据表型变化筛选药物，辅料和杂质有时其实是真正的活性物质。比如抗癫痫重磅药物丙戊酸钠本是作为溶剂溶解当时认为的活性物质，后来发现这个溶剂才是真正的活性物质。环糊精是常见的助溶物质（瑞德西韦就需要大量环糊精助溶），前几年发现有些甾体激素的某些动物活性其实来自助溶的环糊精。杂质最后成为药物更常见，比如哮喘老药色苷酸钠就是一个合成杂质。当然还有一些其它与我们知识欠缺有关的歪打正着事件，如现在大红大紫的BTK抑制剂当年只是作为筛选化合物活性的工具化合物，后来竟成为超重磅药物。新药的世界错综复杂，trust but verify。