导言：免疫疗法是一种利用机体自身免疫系统，识别、攻击和杀死肿瘤细胞的治疗方法，尽管它已给全球各地的人们带来希望，但在很多癌症患者中失败了。近日，来自美国布朗大学的研究人员发现，阻断肿瘤促进蛋白MDM2的药物可以增强免疫疗法的有效性。

 

肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。这彻底改变了传统的癌症治疗方法，对多种先前难治的肿瘤产生了显著反应。然而，接受免疫治疗的患者产生的耐药性仍然是主要挑战。除了原发性耐药之外，另一个挑战是疾病过度进展（HPD）的现象，即接受免疫治疗的患者肿瘤生长加速。而近日，来自美国布朗大学的研究人员发现，阻断肿瘤促进蛋白MDM2的药物可以增加免疫疗法的疗效。

这项研究由布朗大学肿瘤学系副院长，病理学和实验医学教授Wafik El-Deiry博士领导，并在线发表在《Nature》子刊《Cell Death Discovery》上。题目为“AMG-232 sensitizes high MDM2-expressing tumor cells to T-cell-mediated killing”

El-Deiry教授说：“免疫治疗是过去20年来生物医学和医学领域最大的突破之一，但是它也有局限性。”

有些患者的肿瘤最初对免疫疗法有反应，然后又复发。而有些患者会经历假进展，即肿瘤在逐渐缩小之前又开始生长。还有些患者（占所有患者的5％至29％）会经历过度进展，这意味着免疫疗法实际上使他们的肿瘤生长恶化。

先前的很多研究发现，当MDM2基因扩增时（这意味着细胞内含有太多该基因的拷贝），或者当MDM2蛋白由于基因调控不当而过表达时，肿瘤细胞往往会更快地生长，并且对免疫治疗更具抗性。研究人员仍在研究为什么会出现这种加速生长和抵抗现象，但研究表明MDM2可以通过多种机制帮助肿瘤生长并逃避免疫系统。例如，MDM2似乎使肿瘤抑制基因p53失活，并阻止免疫细胞杀死肿瘤细胞，而且它还与一种促肿瘤炎症蛋白白介素6（IL-6）水平升高相关。

MDM2高表达有助于免疫逃逸

因此，El-Deiry希望通过基因沉默或抑制MDM2的药物AMG-232来阻断MDM2，以增强免疫治疗的作用。

在这项研究中，他们用AMG-232治疗MDM2过表达的卵巢癌细胞系。实验数据显示，AMG-232可以使免疫细胞更有效地杀死肿瘤细胞，并降低了IL-6的水平。这些结果表明，MDM2抑制剂可与免疫疗法联合，以提高其疗效。

通过AMG-232靶向MDM2使表达MDM2的高表达肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤敏感

对于这一发现，El-Deiry希望这项研究能够进行临床试验，以便研究团队可以进一步评估这种新疗法的安全性和有效性。由于MDM2扩增和过度表达与多种癌症有关，他认为AMG-232（或类似药物，包括阻断MDM2和相关蛋白MDMX的药物）可以广泛应用，甚至可以使MDM2水平正常的免疫治疗患者受益。

El-Deiry表示：“我们认为这可能是一种很好的治疗肿瘤进展过度的患者的方法，但是我想说，我们的结果表明，即使MDM2没有扩增或过度表达，靶向MDM2结合免疫疗法也能很好地发挥作用。它利用了肿瘤内部的脆弱性，以帮助免疫疗法更好地发挥作用。”

这项研究是在布朗大学癌症中心成立之后开展的，El-Deiry是该中心的首任主任。该中心建立在布朗大学日益重视转化科学的实践基础上，从致力于了解癌症如何发展、生长和转移，到以个性化的方式为患者开发新的疗法，以满足他们从风险到生存的各种需求。

参考：

【1】Ilyas Sahin et al, AMG-232 sensitizes high MDM2-expressing tumor cells to T-cell-mediated killing, Cell Death Discovery (2020). DOI: 10.1038/s41420-020-0292-1

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-07-drug-treatment-effectiveness-immunotherapy-cancer.html

【3】https://www.nature.com/articles/s41420-020-0292-1