首款NASH新药被拒

Intercept Pharmaceuticals长期以来一直是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的领跑者，致力于拿下首款NASH新药，但其奥贝胆酸（OCA）在FDA申请上市过程中，几遭延误。于昨日，该公司已收到FDA的完整回应函（CRL）。

FDA拒绝OCA治疗NASH的上市申请，理由是FDA认为中期组织病理学终点的OCA的益处仍不确定，并建议Intercept从正在进行的REGENERATE研究中提交其他额外的中期分析有效性和安全性数据，以支持OCA获得潜在的加速批准，并指出该研究的长期结果应继续进行。

受此消息影响，Intercept周一的股价下跌了约39％。同样研发NASH的其他制药商股价也纷纷下跌，其中Madrigal下跌约6％，Viking、Akero和GenFit分别下跌了约1％。

奥贝胆酸上市坎坷

2019年2月19日，Intercept宣布奥贝胆酸（OCA）针对伴有2-3级肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的关键III期REGENERATE研究的期中分析取得积极结果。OCA达到主要终点，肝纤维化在统计学上有显着改善，18个月后NASH没有恶化（p = 0.0002）。

奥贝胆酸是第一个在关键III期研究中取得成功的NASH新药。

2019年9月27号，Intercept向美国FDA提交其创新药物奥贝胆酸用于NASH引起的纤维化的新药上市申请。

2019年11月25日，Intercept发布公告称FDA已经接受了该公司的NDA申请，并被授予优先审评资格，PDUFA日期为2020年3月26日。

2020年1月13日，Intercept发布“Intercept Provides Regulatory Update”，表示专家们在2020年4月22日审评Intercept的NDA申请。

2020年6月29日，Intercept发布公告称FDA拒绝奥贝胆酸用于NASH引起的纤维化的新药上市申请。

NASH新药，III期黑洞？

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，确切的说，NASH只是非酒精性脂肪性肝病病程发展的一个阶段，患者数量庞大。目前尚无任何治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物获批，市场空间巨大。

EvaluatePharma则预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元。巨大的市场规模吸引了众多医药企业布局，但大多都都处于非常早期的阶段。

国际备受关注的是以下8个药企，其中奥贝胆酸是第一个在关键III期研究中取得成功的NASH新药。其余领先布局NASH的企业，纷纷遭遇阻碍，业内甚至有人称NASH为继阿尔茨海默症之后又一个III期黑洞。




公司：Genfit
药物名称：Elafibranor
机制：PPARα和δ双激动剂
阶段：3期
2020 年5月11日，Genfit的Elafibranor RESOLVE-IT的 III期临床试验的中期分析结果表示：该试验未达到预定主要终点。此消息导致Genfit股票下跌68%，市值瞬间蒸发一半。

公司：吉利德（Gilead）
药物名称：selonsertib，firsocostat和cilofexor（组合）
机理：ASK1抑制剂，ACC抑制剂，FXR激动剂
阶段：2期

2019年2月selonsertib在两项涉及1,600多例患者的3期试验中未能改善纤维化。
2019年12月，吉利德名为ATLAS的NASH 二期临床又失败，此次研究招募392名严重纤维化的NASH患者，比较ACC2抑制剂firsocostat、FXR受体激动剂cilofexor、二者双药组合、以及二者分别与ASK1抑制剂selonsertib组合与安慰剂对改善纤维化的影响，结果均未能达到研究的主要终点。

公司：诺华（ Novartis ）
药物名称：Tropifexor和licogliflozin
机制：FXR激动剂和SGLT1 / 2抑制剂
阶段：2期和2a期
后续步骤：结合通过不同机制起作用的药物测试两种前景，以确定每种药物适合的治疗NASH的 方法。
2019年6月25日，诺华emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的二期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。目前，诺华tropifexor和licogliflozin 联合用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗，在华已获得4项临床试验默示许可。

公司：阿斯利康（AstraZeneca）
药物名称：Cotadutide
机理：GLP-1 /胰高血糖素受体双重激动剂
阶段：2期
下一数据：在NASH中进行潜在的临床试验

公司：艾尔建（Allergan）
药物名称：Cenicriviroc
机理：2/5型CCR双重拮抗
阶段：3期
下一数据：预计2020年第4季度的AURORA数据

公司：NGM Biopharmaceuticals
药物名称：Aldafermin
机制：FGF19类似物
阶段：2b期
下一个读数：到2020年底来自2b期ALPINE 2/3研究的初步数据

公司：Zydus Cadila
药物名称：Saroglitazar
机制：PPARα和γ双激动剂
阶段：2期
下一数据：NASH中潜在的3期研究

几大全球知名药企，纷纷碰壁，其NASH的药物试验要么达不到III期，要么III期试验频频失败，唯一一款III期试验成功的NASH新药奥贝胆酸上市申请又被拒，这也意味着，NASH药物门槛在不断提升，开发难度越来越大。

目前国内也有近20家企业布局NASH新药。其中包括歌礼制药、拓臻生物、君圣泰、微芯生物、正大天晴、派格生物等。

歌礼的FASN抑制剂TVB-2640，将于伦敦举行的欧洲肝脏研究学会（EASL）2020年国际肝脏大会（ILC）上展示其最新临床及临床前数据。

5月初，君圣泰也宣布其原创新药HTD1801在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并2型糖尿病（T2DM）患者中开展的IIa期临床试验到达主要终点及多个重要次要终点。详细结果将在国际学术会议及专业期刊发表。