1999年，第一例基因治疗死亡事件出现，随后沉寂近10年。直至2017年，多款基因疗法产品上市，AAV基因疗法走进公众视野，再掀热潮，三年间罗氏、诺华、吉利德、安斯泰来等知名跨国药企纷纷通过大额溢价收购参与布局。如今，再遇2例死亡，AAV基因治疗后续发展？是否会再降温？

01.国外火爆，或再遇降温

近日，高剂量基因治疗再现1起死亡案例，原因是严重细菌感染和败血症。该案例是安斯泰来子公司Audentes Therapeutics旗下AT132产品第2起因为接受高剂量基因治疗的死亡案例。这起消息对于使用AAV（腺相关病毒）基因疗法的研发商来说，可能是火爆趋势下的一盆冷水。

实际上，这并不是高剂量AAV基因疗法首次与SAE和死亡相关联。去年秋天，专注DMD基因疗法的Solid Biosciences公司，对杜兴氏肌营养不良症的基因疗法进行的第二次研究目前仍处于暂停状态。该公司在做一项高剂量AAV基因疗法的动物试验中，三只恒河猴和三只猪最后都出现了不同程度的毒性反应，最后被实施安乐死。

最早的一例因接受基因治疗而死亡的案例发生在1999年，患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse在接受腺病毒基因治疗临床后，发生了严重免疫反应。由此，腺病毒基因疗法逐渐没落，基因治疗也因此沉寂了近20年。

直到2017年，更加安全的AAV疗法走进大众视野，以及相关药物的获批上市再度掀起基因疗法的开发热潮。相较于腺病毒载体，AAV具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点。

基因治疗到底有多火热？据德勤统计，至2019年底，全球共推出超过27种细胞和基因疗法产品，约有990家公司从事下一代疗法研发和商业化。Evaluate Pharma预测，基因治疗产品的销售额将从2017年的1000万美元增长到 2024年的136亿美元，其年复合增长率可达180%。

并购交易亦是如此，高额溢价是一大特色。近年来，跨国巨头通过并购交易参与到该布局当中，譬如上述出现死亡案例的Audentes公司便是安斯泰来去年年底花费30亿美元收购而来，彼时溢价约110%，主要临床资产就是治疗罕见肌小管病变的基因疗法AT132，收购时在临床2期，公布了7位患者数据。距离收购仅半年，便出现2例高剂量死亡、1例严重不良事件。其实，在收购前已上市的Zolgensma因为猴子毒性信号临床试验被FDA叫停了，当然两种AAV疗法并不同。回顾一下，这笔超过200亿的交易，对基因疗法的火热无疑是完美诠释。

不过，这并不是最贵的收购。再往前1年，诺华宣布以87亿美元现金收购AveXis，溢价约为88%，主要临床资产为治疗脊髓性肌肉萎缩症的基因疗法AVXS-101，彼时仅公布了15个患者数据。2019年5月，该药物获FDA批准上市，商品名为Zolgensma，一次完成治疗疗效可维持5年，定价210万美元，是当前最贵新药。目前，日本已将其纳入医保，诺华预计日本每年将有25人使用，销售额约为42亿日元（约合人民币2.76亿元）。

去年年初，罗氏宣布以43亿美元收购基因治疗明星公司Spark，彼时溢价约122%，主要资产包括一款已获批用于治疗遗传性视网膜营养不良的基因疗法Luxturna，处于临床3期治疗血友病的基因疗法SPK-9011，以及几款更早期的AAV基因疗法。

据广发证券统计，目前59%的研发管线都使用病毒载体，仅13%采用质粒、信使RNA、脂质体等非病毒载体，其他为不明确，而AAV是最广泛采用的病毒载体。但最近接二连三出现AAV高剂量基因疗法死亡案例，对于时下火爆的基因治疗无疑是一大降温。

不过，也有公司在寻求其他载体的基因疗法合作。7月1日，美通社报道，武田制药与Carmine生物公司签署一项近10亿美元的研究合作协议，基于 Carmine 非病毒递送载体技术——红细胞外囊泡递送平台 REGENTTM，结合基因治疗技术实现两种罕见病相关靶标的开发和商业化，与AAV基因疗法相比，该基因疗法或可重复给药，基因有效载荷能力明显提高。

02.国内：曾经“摇篮” 现在萌芽

基因和细胞治疗等新一代治疗，国内亦是一片热土，细胞治疗领域相对成熟，而基因治疗领域处于早期。

据德勤统计，截至2020年2月18日，国内共有1041项细胞和基因临床试验已经开展或正在进行，授予了3000多项相关专利，位居全球第二。其中，来自细胞治疗领域的临床试验超过90%，TAA/TSA、基因编辑相关不足5%。在全球范围内亦是如此，美国近4000项临床试验中，基因治疗相关占比仅8%，欧洲13%等。

另一项数据也表明，中国的细胞和基因治疗正在受到全球青睐。其中，2017年-2019年期间超过170项国际多中心临床研究（多为2期和3期研究）启动，而中国成为全球热点注册地区。

6月30日，CDE审评数据显示，药明巨诺CAR-T细胞疗法药物瑞基仑赛申报上市。这是继复星凯特引进的Yescarta上市后，国内第二款申报上市的CAR-T细胞疗法。这两款CAR-T疗法都是通过引进授权的方式在国内上市，第三款是西比曼与诺华合作的Kymirah，西比曼负责国内生产。目前本土靠自研的CAR-T产品仅有传奇生物，该公司近日已在纳斯达克上市，当前股价42.88美元，市值55亿美元。

紧随海外进程，从2017年开始，国内政策开始改变。2016年5月，政府叫停所有细胞治疗。2017年12月，国家药品审评中心发布细胞治疗技术指导原则，随后半年，药监局将4种CAR-T领先疗法纳入优先审批名单。

其实，中国基因治疗渊源很深。2003年，赛百诺上市一款针对头颈部肿瘤P53基因的抗癌药，名为“今又生”，官宣：全球首款获批上市的基因药。当然学术界可能并不承认，因为该药的临床试验仅100余个样本，没有标准的临床3期数据支撑。当时定价是3380元一针，卖了四年，在2008年吊销生产许可前，总销售额只有576万美元，当然这还不是单款产品的数据。

不过，十多年后，药品审评审批制度已经逐步接轨国际，进入了正轨。目前，国内的基因治疗公司尚处于萌芽状态，大公司亦比较谨慎，主要通过授权交易和投资参与布局。其中纽福斯是中国首家眼科基因药物研发公司，于今年4月获得了来自红杉资本和复星集团的A轮领投，金额为1.3亿元。今年获得融资的基因治疗企业还有本导基因、和元上海等，和元上海主要业务包括定制病毒、预制病毒、肿瘤服务等，主要是临床级AAV产业化制备，今年3月获得华睿投资、金浦投资等机构的B+轮投资。