本篇节选自2019项目报告《监测人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）指南的执行和落实情况》。点击文末【阅读原文】获取完整报告下载。点击特别报告 | ICH指南的执行和落实情况 （上）阅读报告上篇。 

结果 第2 部分：指南的执行情况

执行情况：请监管机构和企业提出对选定指南执行情况的看法。下图中的第1 个条形表示监管机构的自我评估，第2 个条形表示企业回复的数量。按照ICH 成员类别对监管机构进行汇总分析，按照层级1、2 和3 对指南进行分类。全部15 家参与的监管机构回复汇总见附件3。

关键信息

基于监管机构对指南执行情况的自我评估，创始/ 常任监管机构成员中的指南执行程度最高，基本视为已执行；其次为监管成员和观察员，指南正在执行（达到特定的里程碑）或尚未开始（即未执行），或有充分依据表明该指南不适用。

层级1 的指南执行程度最高，其次为层级2 和3 的指南。

企业对执行情况的看法基本与监管机构相同，但也发现一定差异---如E2B 和M8，应对该差异做进一步调研。

此类差异可能是由对执行定义理解的不同引起的。其他理由可能还有时间滞后或企业知识不完整，这表明需要针对指南执行情况进行宣讲和/ 或改善与监管机构的沟通。

已执行指南的修订情况：询问回复“已执行”的企业，是否执行了未加修订的ICH 指南（这相当于考察是否充分执行），或者通过增加或修改某些要素、概念或原则对原ICH 指南进行修订。应注意，对ICH 指南的修订只要有客观依据，就有可能被接受且充分执行（下一问题中询问相关依据）。但是，本问题的目的是确定是否存在修订，不论修订是否具有合理依据。

关键信息

一般来说，监管机构表示大部分指南都不加修订直接执行（= 充分执行）。

观察成员中的修订比例最高，其次为监管机构成员，比例最低的为创始/ 常任监管机构成员。此外，有些指南修订较多，例如Q1、Q7、E2D。

总体而言，企业的看法与监管机构的自我评估一致。

我们也注意到一些差异，这些差异可能是对指南的解读有一定差异。这看起来主要是监管机构特有的问题，但某些指南的分歧更多，例如M4。 

修订指南的依据：询问回复“已执行修订指南”的企业，监管机构是否提供修订的客观依据，这也相当于充分执行。这可能包括在指南要求过高且未能提供充分指导的情况下，纳入指南以外的附加信息执行的操作。增加监管要求的非客观合理修订可能导致执行不充分。删除重要监管要求也可能引起执行不充分。

关键信息

所有监管机构均认为修订合理，即修订目标清晰且易于执行，实际并未增加监管要求。

总体而言，企业的看法与监管机构的自我评估一致。企业的看法进一步表明向指南加入不合理修订的发生频率很低，主要发生在观察成员中，其次为监管机构成员。

总体而言，监管机构/ 企业回复的分歧很小，发生分歧可能有多种原因：1）对于分歧企业较少的情况，这体现了企业的特定经验情况，以及存在内部培训/ 教育的潜在需求；2）对于分歧企业较多的情况，表明监管机构需要针对指南的理解和/ 或解读进行内部考量。

某些指南的不合理修订普遍较多，表明需要对指南本身进行明确，如Q1。

不充分执行的依据：下面三图依次分别对创始/ 常任监管机构成员、监管机构成员和观察员选择指南修订不合理，进而引起执行不充分的原因进行汇总统计。

关键信息

• 总体而言，纵观全部监管机构，回复为执行不充分比例最高的指南是Q1。更具体地，创始/ 常任监管机构成员中，企业为Q1 提供理由，而监管机构成员中为Q1 和E2A，最后，观察员中为Q1、E2A、E2D 和M4（企业数量>3）。
• 执行不充分的主要理由是‘在指南明确规定的情况下，加入无客观依据的指南定义之外的其他要求’。第二个最常
见的理由是指南‘未能包含ICH 指南的全部相关要素、概念和原则，且指南中删除部分要求时未能提供客观依据’。
• 对Q1 自由文本评价进行分析，发现所有监管机构选择较多的理由如下：
场地特定稳定性要求超出ICH 要求（n=4）
检测的时间规划和持续时间（n=4）
本地或地区性要求（n=4）
额外监测分析（n=4）
创始/ 常任监管机构成员
只有针对Q1 有n>3 家企业提供了不充分执行的依据，原因是新增要求。

观察员

Q1、E2A、E2D 和M4 均有n>3 家企业提供回复，大
部分回复与新增要求相关，其次与提出删除要求（尤其是E2A）相关。

结果 第3 部分：指南的落实情况

指南的落实情况：请确认指南充分执行（未加修订或合理修订后）的组织机构提出对落实情况的看法。落实情况与实践中监管机构是否坚持应用ICH 指南的全部明确相关要素、概念和原则相关。按照ICH 成员状态对监管机构进行组合分析，按照层级1、2 和3 对指南进行分类。

关键信息

• 确认执行的情况下，所有监管机构均认为自己能够充分落实指南。一般而言，企业的看法与监管机构的自我评估一致，或者现有经验有限，尚无法得到评估结论，如E17。根据企业看法，创始/ 常任监管机构成员中的指南执行程度最高，其次为监管机构成员和观察员机构。
• 监管机构 /企业之间分歧很小，分歧产生可能有多种原因。
与执行情况类似，若分歧企业数量较少，则体现了企业的特定经验情况，可能该企业需要内部培训/ 教育。
若分歧企业较多，则表明监管机构需要针对指南的解读和/ 或培训进行相关内部考量，从而保证指南解读的一性。
• 而某些指南普遍分歧更多，表明需要对指南本身加以明确，如M4、E2A、Q1。

落实不充分的理由：下面三图依次分别对创始/ 常任监管机构成员、监管机构成员和观察员选择指定指南落实不充分的原因进行汇总统计。为回复者提供与执行不充分相同的原因选项，另增加与监管机构实践和经验尤其相关的5 个选项（见附件2）。

关键信息

• 与执行不充分的理由调研结果类似，所有监管机构中，落实不充分回复率最高的指南是Q1。更具体地，创始/ 常
任监管机构成员中，为E2A、E2B 和E2D 提供理由，而监管机构成员中为Q1、Q7、E6、 E2A、E2D 和M4，最后，观察员中为Q1、Q7、E2A、E2D、M1 和M4（企业数量>3）。

• 落实不充分的理由多种多样，但主要理由是加入其它要素（与执行不充分的理由类似）和“当地其他指南与ICH 指南冲突，难以完全落实指南”。而对于监管机构成员和观察员，另一主要理由是“指南的应用不统一；如落实和
解读因注册申报/ 审评/ 审评员的不同而有所差异”

创始/ 常任监管机构成员

对于E2A、E2B 和E2D，有n>3 家以上企业回复，与
当地指南冲突的相关回复最多，其次是新增要求

监管机构成员
对于Q1、Q7、E6、E2A、E2D 和M4，有n>3 家以上企业回复，理由多种多样，与新增要求的相关回复最多。

观察员
对于Q1、Q7、E6、E2A、E2D、M1 和M4，有n>3家以上企业回复，理由多种多样，与新增要求和指南应用不统一的相关回复最多。

结论

第2a 阶段的研究表明由于回复率很好，各方兴趣强烈，所以可进行全面综合的意见调查。以证据为支撑基础的调查结果总结如下：

- 整体而言，有力证据表明各监管机构能够执行和遵循ICH 指南，且监管机构的自我评估与企业对大部分指南和监管机构的看法一致。

- ICH 指南执行情况: 基于监管机构的自我评估，创始/ 常务监管成员的指南执行程度最高，其次为监管机构成员和
观察员机构。企业对执行情况的看法一般与监管机构的自我评估一致。

- ICH 指南执行的充分性（基于修订情况）：一般而言，监管机构声称大部分指南均不加修订直接执行，而对于修
订的指南，全部监管机构均认为修订客观合理。总体而言，企业的看法与监管机构的自我评估一致。

- ICH 指南的落实情况：在确认执行的监管机构中，所有监管机构均认为本机构能够落实指南要求，即在日常工作
中充分应用指南。一般而言，企业的看法与监管机构的自我评估一致，或者现有经验有限，尚无法得到评估结论。 

总而言之，差异分析表明监管机构的自我评估与企业的看法高度一致，但存在一定分歧。客观理由和具体实例在很大程度上支持这些差异，但是，差异和分歧可以用来支持监管机构和企业在培训和能力建设方面的工作。

此外，研究结果可用于支持ICH 成员申请的相关决策、指南执行情况的透明沟通、提高ICH 培训活动的针对性，以及ICH
指南的未来的修订。最后，下一步是根据本研究的反馈进一步完善方法，从而可再次进行研究来监测变化情况，也可将其
应用于其他指南和监管机构，尤其是考虑到增加ICH 成员数量的意愿日益强烈。

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相关阅读：特别报告 | ICH指南的执行和落实情况 （上）

报告作者：
国际监管科学创新中心（CIRS）-www.cirsci.org
Magda Bujar, Manager, Strategic Developmen t
Neil McAuslane, Scientific Director

CIRS（国际监管科学创新中心）是科睿唯安旗下一家位于英国的独立运营分支机构，隶属于科睿唯安（英国）。CIRS 的使命是保持其在业界的权威领导地位，运用科学方法优化推进药品监管与卫生技术评估 (HTA) 的政策与流程。CIRS 为工业界、监管机构、HTA 和其他医疗利益相关者提供了一个国际平台，通过创新地应用监管科学开展会议、讨论及制定监管与补偿政策，从而促进药品的可及性。这正是CIRS 的目标。CIRS 致力于实现这一目标。该组织拥有独立的专职管理和顾问团队，运营资金来源于会费、相关活动、专业项目和基金资助。

ICH 指南执行的领导者
Jerry Stewart, Vice President, Global Regulatory Policy Head, Pfizer, representing PhRMA
Junko Sato, Office Director, Office of International Programs, MHLW/PMDA, Japan
人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH） - www.ich.org; admin@ich.org

人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）联合监管机构与制药业讨论药物注册的科学和技术，ICH 在此过程中发挥了独一无二的作用。自1990 年成立以来，ICH 一直在不断发展，以应对日益全球化的药物开发。ICH 的使命是进一步实现全球法规协调统一，确保以最节约资源的方式研发和注册安全、有效、高质量的药物，从而促进公共健康事业发展。自2015 年10 月进行组织架构调整以来，ICH 作为一家独立、国际非盈利机构已逐步发展，现已拥有16 家成员单位和32 家观察单位。

致谢

特别感谢Petra Doerr 和Jerry Stewart 领导的ICH 执行委员会，及参与的制药企业、ICH 监管机构成员和观察员。

本报告中文版由科睿唯安翻译， 其英文原版由International Council for Harmonisation of Technical Requirements for
Pharmaceuticals for Human Use（ICH）和Center for Innovation in Regulatory Science（CIRS）
联合发布，且著作权属于 ICH。ICH的相关权利及声明请见其官网（https://www.ich.org/page/legal-mentions）