上周，默沙东（MSD）公司的PD-1抑制剂Keytruda获得FDA批准，治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）的实体瘤患者 ，无需考虑癌症类型。这是Keytruda第二次获批“不限癌种”适应症。上个月，礼来（Lilly）公司开发的RET抑制剂Retevmo（selpercatinib） 也获得加速批准上市，治疗携带 RET 基因融合和激活性突变的三种癌症类型。加上已经获得批准的TRK抑制剂Rozlytrek（entrectinib）和Vitrakvi（larotrectinib），目前已有 4款“不限癌种”疗法获批上市。 

基于跨越多种组织类型的生物标志物开发创新疗法正在成为抗癌疗法开发的一个重要策略。那么，“不限癌种”疗法开发需要注意哪些问题？研发管线中又有哪些在研疗法？近日， Nature Reviews Drug Discovery 上的一篇综述对这一研发领域进行了盘点。 

开发“不限癌种”疗法需要注意的问题

药物活性的组织学特异性

“不限癌种”疗法的获批显然证明了这一药物开发策略的价值，然而，过去几年来从“不限癌种”疗法开发中获得的教训也表明，不同的组织之间在信号通路的相互作用方面存在很大差异。 这意味着靶向同一信号通路的精准疗法在不同的组织中会表现出非常大的疗效差异。对药物活性的组织特异性评估将直接影响到疗法能否获得或维持“不限癌种”批准。 

例如 BRAF V600基因突变在不同组织中的功能有很强的异质性。这些突变会导致BRAF蛋白激酶的持续激活，从而促进肿瘤生长和血管增生。BRAF V600特异性酪氨酸激酶抑制剂vemurafenib和dabrafenib已经在携带 BRAF V600基因突变的黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出活性，并且获批治疗这些适应症。 

然而， 携带 BRAF V600E突变的结直肠癌（CRC）患者对BRAF抑制剂单药疗法的响应欠佳。这是由于在CRC患者中，BRAF抑制导致EGFR信号通路的激活，这成为BRAF抑制剂耐药性的主要机制 。而黑色素瘤表达的EGFR水平很低，因此这一反馈通路并没有影响到BRAF抑制剂的疗效。这一结果意味着在治疗携带 BRAF V600E突变的CRC患者时，BRAF抑制剂需要与EGFR抑制剂联用，才能达到期望中的治疗效果。 这一组合也在近日获得FDA批准 。

除了 BRAF 基因突变以外，对HER2阳性肿瘤的研究也显示出HER2过度表达在不同组织之间的差异。HER2过度表达出现在20-25%的转移性乳腺癌，和15-20%的转移性胃癌中。在乳腺癌领域，靶向HER2的多款抗体和抗体偶联药物已经展示了良好的临床活性，并且已经获得FDA的批准。在治疗胃癌方面，HER2靶向疗法虽然也表现出积极的活性，但是靶向疗法获得的疗效不如乳腺癌。这一区别的原因之一可能与HER2在乳腺癌和胃癌中的表达模式相关。 HER2在乳腺癌中的表达相对更为均衡，而在胃癌中表达水平的异质性更高。

这些经验表明， 即使基于跨越多种组织的共同信号通路开发“不限癌种”疗法，基于肿瘤组织来源的临床后果分析仍然必不可少。只有这样才能够确认在研疗法在不同组织中表现出的活性，并且捕捉到在研疗法对特定组织产生的活性。

监管机构需要注意的问题

FDA基于早期临床试验结果，加速批准“不限癌种”疗法的先例表明，FDA在这类疗法的审评方面，基于有力的生物学机制和积极的疗效和安全性结果，表现出很高的灵活性。目前，美国、欧盟、加拿大、日本、和巴西的监管机构已经具备批准“不限癌种”疗法的监管通路。然而，不同监管机构对评估临床活性的标准并不统一。例如，欧盟EMA在美国FDA批准larotrectinib上市后7个月也批准该疗法上市，然而在考量这一批准时，使用的数据是基于102名患者的临床数据。美国FDA的加速批准是基于55名患者的临床数据。

能否获得“不限癌种”适应症批准，临床试验中注册的癌症种类的数目是一个很关键的因素。例如，支持Keytruda获批的临床试验中包含了15种癌症类型，而支持larotrectinib获批的研究包含了17种癌症类型，它们包含了常见和罕见的癌症类型。

然而即便如此，这些早期试验招募的患者无法代表所有携带微卫星不稳定性高（MSI-H）表型或 NTRK 基因融合的癌症患者。这一局限意味着 上市后研究和观察的结果非常重要。如果在后续研究中，这些“不限癌种”疗法在特定癌症种类中表现不佳，那么监管机构应该对“不限癌种”适应症的批准做出什么样的修改，是监管机构需要考虑的问题。 

潜在“不限癌种”疗法靶点

除了上面提到的 NTRK 基因融合， RET 基因融合和突变，以及MSI-H和肿瘤突变负荷高的生物标志物以外。目前，多种其它生物标志物被用于开发“不限癌种”疗法，具体信息请见下表： 

作者表示，目前，安进公司和Mirati Therapeutics公司靶向 KRAS G12C的KARS抑制剂都在治疗携带 KRAS G12C突变的NSCLC患者中表现出了良好的活性，然而在治疗携带 KRAS G12C突变的其它癌症类型中表现出的活性欠佳。这些试验仍然处于早期阶段，因此在现阶段根据评估这些KRAS抑制剂“不限癌种”的潜力为时尚早。 

此外，在靶向HER2表达肿瘤方面，阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物Enhertu近日连续获得FDA授予的突破性疗法认定，治疗表达HER2的NSCLC 和胃癌 患者。在今年的ASCO年会上，Enhertu在治疗这些患者的初步临床数据也展现出了良好的疗效。虽然目前两家公司的临床试验设计是针对特定肿瘤类型，不过它们的研发计划中也将探索Enhertu作为“不限癌种”的HER2靶向疗法。

结语

综述的作者表示，随着我们对致癌的分子机制和免疫因素的进一步了解，基于分子生物学变化对肿瘤的重新分类正在开创一个“不限癌种”的药物开发新时代。这带来创新机遇的同时，也意味着我们需要克服多种挑战。

临床试验主方案（master protocol）方面的创新，尤其是篮子试验的应用，为“不限癌种”疗法提供了合适的统计学设计。然而，过去几年里开发生物标志物驱动药物的经验表明，特定精准疗法的活性可能存在组织特异性，这意味着“不限癌种”药物开发并不适用于所有未来肿瘤学药物。因此，无论是研究人员、医药公司、还是监管人员，都应该认识到“不限癌种”药物开发带来的新增复杂性和不确定性。这 需要学术界、工业界以及监管机构的利益攸关方展开多方对话，共同改善未来药物批准的框架。