2020年5月29日，和黄医药宣布中国国家药品监督管理局已受理沃利替尼（savolitinib）用于治疗MET外显子14跳变的非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请。

此次新药上市申请基于一项进行中的沃利替尼单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者的中国II期临床试验（clinicaltrials.gov注册号：NCT02897479）。

而就在此次新药上市申请获得受理的同一天，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授正式于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了相关数据。数据显示：沃利替尼显示出颇具前景的的抗肿瘤活性及良好的耐受性。

截止2020年3月31日，49.2%的可评估疗效的患者出现确认缓解，93.4%的疗效可评估患者中观察到疾病控制。此外，因药物相关的不良事件（“AE”）而终止治疗的发生率为14.3%。

这一创新成果的背后蕴藏着怎样的研发故事？带着这一问题，医药魔方探访了沃利替尼治疗MET外显子14跳变NSCLC患者的中国II期临床试验牵头者——上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授。

陆舜教授

首个代表中国走向全球的肺癌靶向创新药

据陆教授介绍，MET是继EGFR、ALK、HER2、ROS1等靶点之后出现的又一非小细胞肺癌靶点，在非小细胞肺癌整体患者中约有2-3%的患者群体存在这一MET外显子14跳变[1]。

针对这部分患者未被满足的疾病需求，国际上目前共有三款药物走在前列，分别是德国默克公司的Tepmetko（tepotinib）、诺华的Tabrecta（capmatinib），和此次在中国新药上市申请获得受理的沃利替尼。前两款药物分别于近期相继在日本和美国获批，而沃利替尼纯粹是中国本土药企从零到一完成的创新药，目前有望成为国内首个上市的MET外显子14跳变新药。这意味着在MET靶点上，中国和国际同步有了first-in-class药物，而非过去跟随国际市场上出现的first-in-class药物去做中国本土研发。

此外，和黄医药于2011年与阿斯利康就沃利替尼签订了全球专利许可、合作开发及商业化协议。目前，和黄医药与阿斯利康正强强联手，针对多种实体瘤在全球开展沃利替尼单药和联合疗法的临床试验。沃利替尼在研联合疗法涵盖多种重要或极具市场潜力的产品，包括泰瑞沙®（奥希替尼）、英飞凡®（PD-L1抑制剂）、易瑞沙®（吉非替尼）。

在迄今涉及全球范围内逾1000名患者的临床研究中，沃利替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，并且具有可接受的安全性特征。

这意味着除中国市场外，未来沃利替尼有望在全球范围内递交更多新药上市申请，在肺癌领域，成为首个代表中国走向全球的靶向创新药物。

研发历程史无前例，真正的创新没有捷径

作为一款真正的创新药，沃利替尼的研发没有前例可循。招募患者之初，陆教授带领的研究项目组便面临着重重阻碍。但NSCLC的一种高侵袭性亚型——肺肉瘤样癌（PSC）引起了陆教授的注意，PSC是恶性程度高、预后极差的一种非小细胞肺癌。患者对放化疗敏感度低，且易对多种化疗药物产生耐药，因此治疗选择非常有限。相较于非小细胞肺癌整体患者中2%-3%的MET外显子14跳变概率[1]，PSC患者当中MET基因突变率高达20%-31.8%[2]。

正是从这一特殊亚型中，陆教授招募到了第一位入组患者，经过1个半月的沃利替尼治疗，这位患者体内的肿瘤迅速缩小了近一半，疗效令人惊喜。据介绍，至今这位患者已经治疗超过3年，仍在继续服用沃利替尼控制病情，并且状态良好。从第一位入组患者到第二位入组患者，陆教授团队又花费了半年寻觅，所幸最终沃利替尼在第二位患者身上也表现出了良好的疗效。

因此，与国际上早前分别在美国及日本获批的两款MET抑制剂（capmatinib/ tepotinib）相较，沃利替尼此次研究招募的患者群体包括更多恶性程度高、预后不良的患者，最终研究中约35%的患者属于PSC 亚型。

作为MET靶向药物研发先行者，从患者招募、用药剂量确定，到控制药物不良反应，由于没有参照可循，陆教授及其团队只能自主探索，从认识靶点、确定剂量，到处理毒副作用等，逐步掌握MET靶向药创新研发奥秘。

正是由于这一突破进展的全球地位，2019 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，陆教授带着这一研究的最新成果，代表中国创新药物临床研究登上AACR的大会主会讲台。

君子生非异也，善假于物也

最后，对于此次突破给中国本土医药创新带来的启示，陆教授强调：要善于从基础研究中找到新药研发的思路。

跟着别人后面模仿的时代过去了，要开始学会从基础研究中找到新药研发的思路。我们要有自己的准备，要做自主创新，需要深厚的基础知识和对肿瘤生物学的深入了解。

临床医生要也有很敏锐的触觉，善于找到创新化合物、靶点与疾病之间的关联。在最新的科学突破和患者临床需求之间找到链接，将两者结合，从而产生真正的创新。

“君子生非异也，善假于物也”，陆教授总结道。

参考资料
[1] Awad M et al. MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression. Journal of Clinical Oncology 2016 34:7, 721-730.
[2] Vuong HG, Ho ATN,Altibi AMA,et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer-asystematic review and meta-analysis[J].Lung Cancer,2018,123:76-82.