美国生物技术大会暨展览会（BIO International Convention）是生物技术与医药行业规模最大的年度盛会之一。受到新冠疫情的影响，当地时间6月8日，BIO 2020大会在线上开幕。在会议开幕首日名为“下一代医药：细胞疗法，基因疗法和其它”的线上论坛中， 罗氏（Roche）全球医药合作负责人James Sabry博士做出了这样一个“惊人”的预测，“虽然小分子和抗体疗法在30年后仍然存在，但是它们的重要性将有所降低。细胞和基因疗法将成为未来疗法的主流！”

无容置疑的是，细胞和基因疗法作为新兴的治疗模式，正在得到业界的广泛关注。那么细胞和基因疗法领域的现状如何？想要实现Sabry博士预测的未来又需要做出哪些改进？

细胞和基因疗法的现状

根据IQVIA公司发布的2019年研发成就（2019 R&D Achievements）报告，以细胞疗法、基因疗法和核苷酸疗法为代表的新一代生物治疗手段（next generation Biotherapeutics, NGB）在近5年飞速发展。 在2019年，NGB在后期临床研发管线中的比例接近12%，在2018年的基础（10%）上进一步提高。2019年，99项在研产品进入后期临床研发管线，将在开发中的产品数目提升到369个，与2014年相比，数目翻了3倍。

目前，78%的NGB后期临床研发管线处于2期临床开发阶段。值得一提的是，这些NGB疗法与其它传统在研疗法相比，有更大的可能无需进行3期临床试验就能够获得FDA的批准。因为FDA认为，这些在研疗法旨在治疗具有严重未满足医疗需求的疾病患者。这意味着， 虽然NGB疗法进入3期临床试验的数目较少，但是它们与非NGB疗法相比，可能更接近获批上市，早日为患者造福。

▲新一代生物治疗手段 研发管线一览（图片来源：参考资料[4]）

在NGB临床开发项目中，主要的研究领域为肿瘤学、胃肠道、血液学和眼科。

肿瘤学仍然是NGB后期研发管线中最主要的研究领域，包含128款产品，主要的增长来源于CAR-T细胞疗法，包括“即用型”CAR-T疗法和使用CRISPR技术制造的CAR-T疗法。

治疗胃肠道的基因和细胞疗法占NGB后期研发管线的9%。其中包括21项基因疗法，这些疗法主要用于潜在治愈患有致命遗传病的婴儿或儿童，包括粘多糖贮积病，法布里病和苯丙酮尿症。

在血液学领域，截至2019年底，有21款基因疗法或CRISPR基因编辑疗法在研发中。其中，治疗血友病和地中海贫血的基因疗法有望在今年获得批准上市。

受到Luxturna成功的激励，眼科领域有24款基因疗法目前处于后期开发阶段。治疗Leber先天性黑朦的CRISPR基因编辑疗法也进入临床开发期。

让基因”手术“和外科手术一样常见

现在，多家大型药企已经在通过与中小型专注于细胞和基因疗法开发的生物技术公司达成合作，力图推动这一领域的进一步创新。以罗氏为例，该公司在去年完成了对基因疗法明星公司Spark Therapeutics公司的收购。

在基因疗法开发方面，现有的基因疗法很多使用腺相关病毒（AAV）作为载体。“下一代医药：细胞疗法，基因疗法和其它”线上论坛的另一位嘉宾，Spark Therapeutics公司的首席科学官Federico Mingozzi博士表示：” 通过对AAV衣壳蛋白的改造，我们还有很多可以提升AAV载体特异性和效力的空间。“他认为，新一代基因疗法递送平台的设计，能够让基因疗法用于治疗更多种疾病。Spark公司日前在 Nature Medicine 上发布了该公司的最新研究成果，利用名为IdeS的IgG降解酶，可以快速、暂时消除针对AAV的中和IgG抗体，从而 扩展基因疗法治疗的患者群，并且可能为重复给药打开窗口。

罗氏与4D Molecular Therapeutics（4DMT）公司的合作也展现了进一步改良AAV载体的一种研发方向。4DMT公司通过定向进化的策略，从包含10亿个不同AAV衣壳蛋白的文库中筛选出为特定疾病”量体裁衣“的AAV衣壳。它们不但 具有更高的组织特异性，而且不会受到患者体内中和抗体的影响，在疗法递送方面也更为安全。4DMT和罗氏联合开发的创新基因疗法4D-110无需注射到视网膜组织中，注射到晶状体中就可以有效地将基因疗法递送到视网膜组织中。不但更为安全，而且可能帮助患者更好地恢复视力。 

▲基因疗法4D-110与传统AAV载体递送的基因疗法相比更为安全有效（图片来源：参考资料[2]）

Sabry博士表示，最终AAV载体可能会被更为有效的递送系统取代。在他的未来愿景中， 基因”手术“能够像今天的外科手术一样常见。 

实现个体化的细胞疗法

线上论坛的第三位嘉宾是Adaptive Biotechnologies公司的联合创始人兼首席科学官Harlan Robins博士。去年，罗氏与Adaptive Biotechnologies公司达成数额为20亿美元的研发合作，共同开发个体化细胞疗法 。在Harlan Robins博士看来，人体的适应性免疫系统不但是大自然给予我们的疾病诊断系统，也是治疗疾病的有力手段。Adaptive公司的TruTCR技术平台能够对免疫系统中的T细胞进行高通量的分析，从而发现与任何临床靶点相关的T细胞受体（TCR）。将这一技术与TCR细胞疗法技术相结合，可以发现癌症患者体内针对癌症新抗原的TCR，进而开发真正个体化的细胞疗法。

▲个体化TCR细胞疗法图示（图片来源：参考资料[3]）

Sabry博士表示，虽然现在人们对细胞疗法的的效力和毒副作用尚存有疑虑，但是这是因为我们对免疫系统的调节网络的了解还不够深入。如果我们对免疫系统自我调节的机制有了更深的理解，那么我们就可以利用免疫系统的自我调节功能来调控细胞疗法的效力。那时，“现有的一些对细胞疗法效力过强或不足的担忧将不复存在。”

▲罗氏全球医药合作负责人James Sabry博士（图片来源：罗氏官网）

实现细胞和基因疗法的这些愿景需要业界勇于承担风险，不断促进创新，而大型药企与小型生物技术公司达成的合作和并购，在承担风险的同时，也为将创新技术更快速地转化为造福患者的疗法提供了资源和机会。

我们期待不断的创新能够让细胞和基因疗法早日迎接美好的未来，为更多患者造福。

[1] BIO 2020: Cell and Gene Therapies Will Dominate Medicine in 30 Years. Retrieved June 9, 2020, from https://www.biospace.com/article/bio-2020-cell-and-gene-therapies-will-dominate-medicine-in-30-years-/

[4] 2019 R&D Achievements. Retrieved June 9, 2020, from https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports/2019-r-and-d-achievements