▎药明康德内容团队编辑

今日，美国FDA官网信息显示，FDA加速批准默沙东公司（MSD）开发的重磅PD-1抑制剂Keytruda扩展适应症。用于单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。这些患者的肿瘤组织中TMB≥10个突变/百万碱基，经过既往治疗后出现疾病进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。

这是肿瘤突变负荷首次获得FDA批准成为指导患者治疗选择的生物标志物。这一批准，有望进一步扩展Keytruda，以及其它PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者范围，造福更多癌症患者。

此前，Keytruda在2017年获得FDA批准，成为全球首个基于生物标志物的“不限癌种”癌症疗法，治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤。MSI-H是由于错配修复缺陷，导致DNA的特定区域出现非常多的基因突变。MSI-H的患者对PD-1/PD-L1抑制剂的响应比例显著提高，达到约50%。然而，除了结直肠癌和子宫内膜癌以外，其它癌症类型中出现MSI-H的比例并不高，因此使用MSI-H对患者进行筛选，能够影响到的患者人数并不多。

以往的研究表明，在TMB-H的患者中，同时出现MSI-H的患者比例在15%~40%之间（如何定义TMB-H对这一数值影响很大），因此如果能够使用TMB-H作为筛选癌症患者的分子生物标志物，那么检查点抑制剂就可能造福更多患者。

▲Keytruda药物标签更新部分（图片来源：参考资料[1]）

这一批准是基于名为KEYNOTE-158的多中心、多队列、非随机、开放标签试验。在这项试验中，不同类型的经治转移性实体瘤患者接受Keytruda单药治疗。TMB-H患者的总缓解率（ORR）达到30.3%，包括4%完全缓解和26.3%部分缓解。而在非TMB-H患者中，ORR为6.7%。在一年后，TMB-H患者中无进展生存率为26.4%，而非TMB-H患者中，无进展生存率为14.1%。

而在总生存期（OS）方面，TMB-H患者的中位OS（11.7个月）反而短于非TMB-H患者（13.0个月）。这里值得注意的一点是TMB-H患者携带的肿瘤由于基因突变更多，可能进展更快或更具有侵袭性，从而导致患者预后比非TMB-H患者更为不良。

在个体化疗法的时代，医生的目标是通过对患者进行更深入的分析，找到最适合他们的疗法。而基于对肿瘤突变状态的分析筛选最适合免疫检查点抑制剂治疗的患者，是提高免疫检查点抑制剂疗效的重要一环。在今年的ASCO年会上，默沙东公司公布的临床试验结果显示，Keytruda作为一线疗法，在治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者时，与化疗相比，将患者的无进展生存期提高了一倍（16.5个月比8.2个月）。这意味着基于MSI-H/dMMR这一生物标志物的治疗方法，有望跻身一线疗法。

Keytruda这一“不限癌种”申请获得批准，是TMB成为个体化疗法的生物标志物的重要一步。我们期待业界进一步完善和标准化TMB检测，让更多患者能够通过预先筛选，找到最适合他们的治疗方法。

参考资料：
[1] Keytruda label. Retrieved June 16, 2020, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s071s090lbl.pdf
[2] FDA Grants Pembrolizumab Priority Review for TMB-High Tumors. Retrieved April 7, 2020, from https://www.targetedonc.com/news/fda-grants-pembrolizumab-priority-review-for-tmbhigh-tumors
[3] FoundationOne®CDx Technical Information. Retrieved April 7, 2020, from https://assets.ctfassets.net/vhribv12lmne/6Rt6csmCPuaguuqmgi2iY8/629ba4e5c7d9a3bd1f1f666085e1e4b1/FoundationOne_CDx_Label_Technical_Info.pdf
[4] Chan et al., (2019). Development of Tumor Mutation Burden as an Immunotherapy Biomarker: Utility for the Oncology Clinic. Annals of Oncology, DOI: 10.1093/annonc/mdy495
[5] Galuppini et al., (2019). Tumor mutation burden: from comprehensive mutational screening to the clinic. Cancer Cell International, https://doi.org/10.1186/s12935-019-0929-4
[6] FDA's new Keytruda review is step for genetic medicine, immunotherapy. Retrieved April 7, 2020, from https://www.biopharmadive.com/news/fda-keytruda-tissue-agnostic-genetic-medicine/575623/