昨日， 顶尖学术期刊《自然》杂志以“加速文章预览”（Accelerated Article Preview）的方式，在线发表了一篇关于新冠病毒SARS-CoV-2的重要论文。一支大规模科研团队详细研究了新冠病毒蛋白与人类蛋白的相互作用， 找到了332个具有高置信度的蛋白互作关系。值得一提的是，其中约五分之一的蛋白互作，可通过已有的化合物进行靶向针对。这项研究无论对于“老药新用”治疗新冠疾病，还是对于指明新药的研发方向，都有重要的意义。 

相信很多读者朋友都被瑞德西韦的三项临床试验刷屏了。在一些试验中，瑞德西韦展露出了积极数据，让患者更快得到了康复。事实上，瑞德西韦正是一款“新用”的“老药”，最初并非针对新冠病毒而设计。 如果我们能搞清楚新冠病毒究竟会怎样影响人类细胞，就能找到更多类似于瑞德西韦这样，可能用于治疗新冠疾病的老药。

在这个研究里，科学家们依据新冠病毒的基因组，成功表达了其29个蛋白里的26个，并给这些蛋白加上了标签，用于后续筛选。利用亲和纯化质谱技术（AP-MS）， 科学家们找到了332个具有高置信度的新冠病毒蛋白-人类蛋白相互作用。

▲新冠病毒蛋白的互作网络（图片来源：参考资料[1]）

根据这些蛋白相互作用的数据，研究人员们找到了不同新冠病毒蛋白参与的不同生物学进程，包括DNA复制、表观遗传学和基因表达的调控、囊泡运输、脂类修饰等。 其中，新冠病毒与多条先天免疫系统通路的作用引起了关注——研究发现，新冠病毒蛋白会影响干扰素通路（ 详见学术经纬报道：《细胞》最新研究：新冠病毒突破人体防线的能力，真的太强了！ ） 和 NF-κB通路。此外，两个调节抗病毒先天免疫信号通路的人类蛋白，也会被新冠病毒蛋白所靶向和针对。 

找到了这些蛋白互作，也就找到了新冠病毒的潜在“命门”。针对研究发现的信息，科学家们在已经批准的药物、正在临床试验的药物、以及尚未进入临床试验的化合物中，寻找能够选择性干扰病毒蛋白-人类蛋白相互作用的分子。 这一工作一共找到了69个所谓的“老药”，能够靶向63种不同的蛋白互作。

那么这些找到的分子，是否真的具有抗病毒活性呢？为了回答这个问题，研究人员们分别在美国和法国做了两个实验——在纽约的西奈山医院，一批科学家在细胞系中用免疫荧光的方法，对37种药物进行了评估；在法国的巴斯德研究所，另一批科学家测试了44种药物的抗病毒效果，并以qRT-PCR的方法进行检验。

▲药物与人类靶点的网络（图片来源：参考资料[1]）

这两个实验发现两类分子能有效减少病毒的感染性，一类是蛋白质生成抑制剂（protein biogenesis inhibitors），可以抑制mRNA的翻译； 另一类则是Sigma1和Sigma2受体的相应配体，可以调节这些受体的功能。后续研究表明，这些分子作用于病毒入侵细胞之前，可以起到阻断病毒感染的作用。 

研究人员们在讨论环节中指出，这两类药物可以针对至少5个不同的靶点，且有10多个不同的化学型，因此有着巨大的优化空间。这些发现表明我们可以针对宿主蛋白，开发相应的抗病毒疗法，而这有望克服病毒的耐药性问题，并最终带来广谱的抗病毒疗法，更好地应对下一场大流行病。 此外，这些针对宿主的疗法也有可能与瑞德西韦等针对病毒的药物联用，开发出治疗新冠病毒的“鸡尾酒”疗法。