日本药企大冢制药（Otsuka Pharma）与美国生物制药公司Esperion Therapeutics近日联合宣布了一项许可协议，Esperion授予大冢在日本开发和商业化2款高胆固醇血症治疗药物Nexletol（bempedoic acid）和Nexlizet（bempedoic acid/ezetimibe)的独家权利。 

 

根据协议条款，大冢将一次性支付Esperion一笔6000万美元预付现金，根据开发和销售目标的实现情况，大冢还将支付总额高达4.5亿美元的里程碑付款，以及产品在日本净销售额的15%-30%分级版税。

 

此次合作，将推进2家公司的承诺，即：在日本为高胆固醇血症患者提供具有高成本效益、口服、每日一次、非他汀类的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，“坏胆固醇”）的药物。

 

大冢将负责在日本开展所有的开发、监管和营销活动，并承担与该项目相关的所有针对日本市场开发的成本。Esperion估计，在未来几年，该项目的总成本将高达1亿美元。

 

今年2月，Nexletol和Nexlizet在美国获得全球首批，2款药物均为口服、每日一次的、非他汀类、降低LDL-C的药物，具有相同的适应症：作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患，以及需要进一步降低“坏”胆固醇（LDL-C）水平的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。

 

值得一提的是，Nexletol是近20年来获得监管批准的第一个口服、每日一次、非他汀类、降胆固醇（LDL-C）药物，Nexlizet则是获监管批准的第一个非他汀类、降胆固醇（LDL-C）复方药物，在降低LDL-C方面具有一种全新的作用机制。2019年1月，日本药企第一三共以9亿美元收购了2款药物在欧洲的商业化权利。今年4月，这2款药物在欧盟获得批准，品牌名分别为：Nilemdo（bempedoic acid）和Nustendi（bempedoic acid/ezetimibe）。

 

LDL-C是一种存在于人体内的蜡状脂肪样物质。升高的LDL-C会促进动脉中LDL-C的堆积，并可能导致心血管事件，包括心脏病发作和中风。尽管接受标准的护理治疗，包括他汀类药物治疗，但据估计，约四分之一的患者不能达到指南推荐的LDL-C水平。

 

Nexletol/Nilemdo的活性药物成分为bempedoic acid，这是一种首创（first-in-class）ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，通过抑制肝脏胆固醇合成来降低LDL-C。Nexlizet/Nustendi的活性药物成分则为bempedoic acid和ezetimibe（伊折麦布），通过抑制肝脏胆固醇合成和抑制胆固醇肠道吸收的互补机制来降低LDL-C。

 

bempedoic acid是一种人工合成的二羧酸衍生物，该药是一种前体药物，需要极长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）的激活。研究表明，骨骼肌中缺乏ACSVL1。因此，bempedoic acid在骨骼肌中不会被激活，可避免他汀类药物相关的肌肉毒性。

 

Nexletol/Nilemdo和Nexlizet/Nustendi的批准，基于CLEAR临床试验项目的数据。该项目在超过4000例高危和极高危患者中开展，数据显示：（1）当与最大耐受剂量他汀类药物联合用药时，与安慰剂相比，Nilemdo/Nexletol将LDL-C水平显著降低18%；在他汀类药物不耐受的患者中，与安慰剂相比，Nexletol将LDL-C水平显著降低28%。（2）当与最大耐受剂量他汀类药物联合用药时，与安慰剂相比，Nustendi/Nexlizet将LDL-C水平降低38%。

 

在3600多例患者中进行的联合安全性分析证实，bempedoic ecid具有良好的耐受性，总体不良事件发生率与安慰剂相似。由于新颖的独特作用机制，bempedoic ecid在骨骼肌中不会被激活，从而避免了肌肉相关不良反应的发生。

 

Nexletol/Nilemdo和Nexlizet/Nustendi对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。Esperion公司正在开展全球心血管结局研究CLEAR Outcomes，预计将在2022年获得心血管风险降低数据。（生物谷Bioon.com）

 

原文出处：Otsuka nabs Japanese rights to Esperion's hypercholesterolaemia treatments Nexletol, Nexlizet