诗人博尔赫斯说，伦敦是座迷宫般的城市。这座城市没有巴黎的时尚，没有纽约的张扬，它更像是一位名媛，每一片砖瓦都散发着典雅与安宁的独特气息。徜徉在伦敦街头，或许你会感叹于中世纪的街道古风如旧，不过，这里同样孕育着数以百千计的创新企业，让世界各地的科技精英趋之若鹜。

2008年，在这座既古老又现代的城市，一家名为MiNA Therapeutics的生物技术公司迈出了人生的第一步。如今，MiNA已经12岁， 利用一种小分子双链RNA（dsRNA），它希望能够选择性地激活目标基因的表达，觅得一条对抗疾病的新途径。近日，药明康德内容团队采访了MiNA公司首席执行官Robert Habib先生，请他聊一聊该公司的创新解决方案，以及基于RNA的疗法的未来发展趋势。 

▲MiNA Therapeutics公司首席执行官Robert Habib先生 

小激活RNA 与MTL-CEBPA

众所周知，在基因的表达调控过程中，一系列非编码RNA发挥着重要作用，尤其是小干扰RNA（siRNA）能够在多个水平实现基因的表达沉默。不过， RNA调控基因表达的方式并不仅仅局限于干扰作用，它同样有可能激活目标基因表达。

上世纪60年代末， Britten等人曾发现基因组非编码区转录出的RNA能够激活某些基因的表达。30多后，李龙承博士等人利用靶向E-钙黏素的小分子双链RNA也实现了目标基因的表达上调。这类现象后来被称为RNA激活（RNAa），而那些具有RNAa功能的小分子双链RNA则被称为小激活RNA（saRNA）。

由于saRNA能特异性激活某些基因表达，因此为疾病治疗带来了潜在的可行方案。Robert Habib先生表示， 虽然saRNA与其他基于RNA的疗法具有一些共同点，但由于它可以上调蛋白质（胞内蛋白和分泌蛋白）的水平，所以是通过一种完全不同的机制在发挥作用。以saRNA为武器， MiNA将火力集中在了三个领域，即肿瘤免疫、代谢疾病和遗传性疾病。经过不懈的努力，该公司推出了一款非常重要的候选药物——MTL-CEBPA。

MTL-CEBPA由SMARTICLES®脂质体纳米颗粒包裹的双链RNA组成，设计用于激活肝功能的主要调节者 CEBPA 基因 。MTL-CEBPA是首个从MiNA的RNA激活平台诞生的候选药物，目前正在进行名为OUTREACH的多中心1期临床研究，这是首例在严重肝癌患者中进行的1期临床，以评估MTL-CEBPA在部分晚期肝癌患者中的疗效与安全性。

▲MiNA Therapeutics的技术平台（图片来源：MiNA Therapeutics公司官网）

2018年3月，MiNA公司公布了MTL-CEBPA项目的临床前数据，结果显示，该化合物能促进几种肝脏疾病模型的疾病进程逆转，并减少肝癌的肿瘤负荷。

2020年1月，在美国旧金山召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，MTL-CEBPA联合/序贯索拉非尼治疗晚期肝癌的1期临床研究又交出了一份亮眼的成绩单。结果显示， 原发性肝癌患者经过2个周期MTL-CEBPA治疗后，具有促肿瘤/免疫抑制功能的CD163阳性M2巨噬细胞显著降低。MTL-CEBPA治疗2个月后，序贯索拉非尼治疗的患者仍表现为完全缓解（CR），且持续1年以上。

Robert Habib先生表示，临床前和早期临床试验表明， MTL-CEBPA或可通过调节肿瘤微环境来增强一系列癌症疗法的疗效。受已取得的成绩所鼓舞，MiNA公司计划在未来开展更多的相关临床试验。 

挑战与展望

2018年8月，Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro获得FDA批准，成为首个上市的RNAi治疗药物，激发了医药研发企业和社会各界对基于RNA的疗法的普遍关注。

在Robert Habib先生看来，基于RNA的疗法的一大优势在于： 利用细胞自身的制造机器，可以调节疾病相关蛋白质，而其中一些是传统药物难以靶向的。他同时指出，由于此类疗法包含多种模式，涉及不同的作用机制，从这个意义上说，把它们视为一组，而非一种新模式是很重要的。“ 基于RNA的疗法是一个很广阔的领域，除了saRNA，这类技术还包括反义寡核苷酸、RNA干扰、核酸适体、mRNA……有鉴于此，与基于DNA的疗法相比，基于RNA的疗法更为灵活，能够从不同的角度应对各种疾病。” 

Robert Habib先生认为，形形色色的RNA技术各有千秋，所以不能简单地对它们进行排名。相对而言，反义寡核苷酸正处于一个比较成熟的发展阶段，并在中枢神经系统疾病、肿瘤和心脏代谢疾病等领域大获成功，而mRNA疗法则因为极具灵活性，近些年来也引起了极大的关注。与此同时，saRNA疗法也开始逐渐展示出自己的实力——值得一提的是，saRNA作为一种短链寡核苷酸序列，可以利用现有的固相合成和层析纯化等技术来制造，所以比较经济。

那么，要把RNA技术转化为更有效的药物，还需要在哪些方面做出努力？“如何有效地递送至靶细胞，这依然是许多基于RNA的疗法所面临的挑战。本质上，这类疗法不太容易进入体内细胞，” Robert Habib先生说，“尽管近些年来在递送方面已经取得了长足的进步，但仍有很多壁垒有待攻克。此外，一些疗法也需要在制造技术上取得突破。”

尽管面临着不少挑战，但对于未来，Robert Habib先生充满了期待，“我们已经看到RNA疗法大量进入临床，而且我相信，在未来几年，随着越来越多的疗法获批并进入市场，将推动这个RNA故事迈向成功…… 而随着全球实验室、生物技术新锐以及制药专家开始共同挖掘这类疗法的最大潜力，它们最终将赢得肯定。”

后记

俄国作家契诃夫有一句名言：困难与折磨对于人来说，是一把打向坯料的锤，打掉的应是脆弱的铁屑，锻成的将是锋利的钢刀。

我们期待，经历过风雨的洗礼，MiNA公司的创新疗法能够茁壮成长，挽救更多患者的健康与生命。

图片来源：Pixabay

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题图来源：123RF

[1] MiNA Developing Unique RNA Pathway to Help Patient’s Own Cells Fight Disease. Retrieved May 31, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/mina-developing-unique-rna-pathway-to-help-patients-own-cells-fight-disease/

[3] https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.554