4月6日，北卡罗来纳大学教堂山分校的著名病毒学专家Ralph Baric教授团队在Science Translational Medicine上发表文章揭示，一种名为EIDD-2801的口服广谱抗病毒药能有效抑制小鼠体内的冠状病毒，显著降低肺损伤。此外，EIDD-2801还能抑制对瑞德西韦（Remdesivir）耐药的病毒，可能存在互补效应。据悉该药很快将进入临床试验 [1]。

图片来源：Science Translational Medicine

EIDD-2801是口服抗病毒化合物EIDD-1931（又称NHC）的前体药物。NHC是一种核苷酸类似物，能够使病毒中的有害突变累积而导致病毒死亡，具有广谱抗病毒活性，可对抗流感病毒、埃博拉病毒、冠状病毒等多种RNA病毒。

为了解NHC对SARS-CoV-2和其他冠状病毒的抗病毒潜力，研究人员首先在细胞水平进行了一系列抗病毒实验。结果显示在人类的原代气道上皮细胞中，NHC能有效减少SARS-CoV-2、MERS-CoV和SARS-CoV的复制，并且即使在高达100μM的剂量下，NHC治疗也没有明显改变细胞基因表达。这表明在该细胞系内，NHC在不引起细胞毒性的情况下，具有效的抗病毒活性。

值得注意的是，NHC还能抑制对Remdesivir耐药的病毒。Remdesivir的作用靶点是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），而当该靶点出现两个特定变异时，Remdesivir的活性就会被大大削弱。但无论是出现其中一个还是同时出现两个变异的耐药病毒株对NHC的敏感度却都增加了。

高度保守的RdRp中Remdesivir（RDV）的耐药突变导致对NHC的敏感性增加。（图片来源：Science Translational Medicine）

“携带Remdesivir耐药突变的病毒对NHC更敏感，反之亦然，表明这两种药物可以结合使用，以提高疗效，防止出现耐药。”发现EIDD-2801的埃默里药物开发研究所主管George Painter说道。

鉴于NHC在体外具有很好的抗病毒活性，研究人员接下来使用口服NHC前药EIDD-2801来评估其在体内的疗效，该前药为改良人类和非人灵长类动物的体内药代动力学和口服生物利用度所设计。

首先，在预防性给药的剂量递增研究中，小鼠经鼻感染一种鼠SARS-CoV 2小时前分别口服给药50、150、500 mg/kg的EIDD-2801，然后每隔12小时进行一次给药，发现500 mg/kg剂量可显著降低或预防小鼠体重减轻及肺出血。并且小鼠的肺病毒载量呈剂量依赖性下降，在500 mg/kg组，病毒载量降低到几乎无法检测的水平。

接着，研究人员进一步测试了500 mg/kg剂量该药对冠状病毒持续感染的治疗效果。分别在感染前2小时（-2hr）与感染后12、24或48小时（+48hr）开始使用EIDD-2801进行治疗。所有组每12小时进行一次给药。结果显示，在感染前2小时开始的预防性治疗和感染后12及24小时开始的治疗性治疗均能显著降低小鼠体重减轻（下图A）及肺出血（下图B）。有趣的是，所有接受EIDD-2801治疗的小鼠肺中的病毒载量都显著下降，即使是在+48hr 组（下图C）。

图片来源：Science Translational Medicine

同样的，在感染MERS-CoV的小鼠实验中也观察到了类似结果。不过，在这项实验中，除+48hr 组以外，所有治疗组的病毒RNA的数量显著减少，且呈时间依赖性。这提示感染后越早用药，效果越好（下图）。而这一窗口期在人类身上预计会更长，因为与小鼠相比，人类冠状病毒发病和死亡之间的时间通常会延长。

图片来源：Science Translational Medicine

EIDD-2801的临床研究预计将在今年春天晚些时候启动。领导该研究的Ralph Baric表示：“这种新药不仅在治疗COVID-19患者方面具有很高的潜力，而且在治疗其他严重的冠状病毒感染方面似乎也很有效。”也就是说，如果成功上市，EIDD-2801不仅可以限制SARS-CoV-2的传播，而且还能控制未来其他新出现的冠状病毒的爆发。这将大大提升人类对抗未知冠状病毒的信心。

相关文献：
[1] T.P. Sheahan el al. An orally bioavailable broad-spectrumantiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures andmultiple coronaviruses in mice. Science Translational Medicine (2020).
参考资料：
1# A new antiviral drug heading into clinical trials offers hope for COVID-19 treatment （来源：Medical press）