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3月7日阿斯列康宣布其PD-L1药物Imfinzi与CTLA-4抗体tremelimumab 组合在一个叫做Danube的三期临床作为晚期膀胱癌一线疗法未能击败标准化疗，延长患者生存期。这个试验的一级终点是Imfinzi单方在PD-L1高表达（>25%）人群、复方在所有人群与标准化疗比对OS的影响。Imfinzi已经在2017年通过加速审批通道批准用于晚期膀胱癌的二线治疗、这也是Imfinzi的第一个批准适应症，今天这个试验的失败可能会影响这个标签。

药源解析

膀胱癌是PD-1药物最早的适应症之一，现在前五个PD-1药物都已经批准用于晚期膀胱癌的二线治疗、K药和T药还在部分一线人群获得标签。但是这些批准多是通过加速审批通道依靠应答率上市，在对照试验中比已有药物的延长OS的例子有限。其中T药成为第一个在上市后验证试验被化疗逼平的PD-1药物（Imvigor-211试验），显示PD-1药物的局限性。今天这个试验虽然是一线人群，但是Imfinzi在二线标签的一个验证性试验，所以这个失败可能会影响二线标签。当然T药虽然在二线验证试验中失败标签也没有被FDA撤销，所以Imfinzi可能受到同样对待。尽管医生在使用时会考虑试验证据所以显示生存优势的K药会有更多医生使用，但仍有很多人质疑FDA在药物AA上市后验证试验失败仍不撤市的决定。就连AA制度是否被滥用、甚至本身是否合理都有人不断质疑。

而这里面确实也有一些伦理悖论。AA的本意是冒一定风险让危重病人尽早使用疗效不太确定的药物，但使用风险越小、有效几率越大，你要求上市后做验证试验的阻力就越大、也越缺少伦理支持。反过来如果风险很大、有效几率很小，你提前上市让病人使用又有了伦理问题。不排除有些疾病存在一个合理的窗口，但AA到底应该在多大范围内普及确实是个需要严肃讨论的问题。如同现在的新冠病毒，多数人都会支持制药界拿出最可能成药的产品让病人试一下。但很多时候等待才是最合理的选择，如果你不能估计每种疗法的风险与收益、do nothing至少同样有道理。有人说病人已经病危哪能等，但通过对AA上市药物的研究显示提前使用药物真正帮助患者的时候并不多。也有人问如果你是患者你会不会还反对使用这类药物。当然如果是我自己我也确实可能会使用这类药物，但这只能说明我和多数人一样在恐惧的时候也会做出不理智决定、不能说明药物本身值得使用。

Imfinzi是AZN最重要的抗癌产品之一，因为PACIFIC的神来之笔成为第一个用于三期肺癌治疗的药物，但除此之外Imfinzi的表现就乏善可点了、尤其是与trem的组合。Imfinzi/trem 组合在一线肺癌的Mystic试验曾是AZN最重要的晚期试验、结果彻底失败。和Mystic试验一样，多瑙河试验为了增加成功率也在中途改变了试验终点。免疫疗法不擅长的PFS从一级终点中去掉， 单方也集中在PD-L1高表达人群。Imfinzi/trem 组合目前尚无任何胜绩，另一个类似组合Nipi也只在恶黑占据一小块地盘、却消耗了施贵宝大量资源和宝贵时间。从临床前数据看，PD-1/CTLA-4组合如果失败PD-1应该是拖后腿的那一个，但事实证明CTLA-4不仅单方治疗窗口比PD-1差很多、而且作为合作伙伴在几乎所有重要肿瘤与PD-1组合都不如朴素的化疗。IO-IO组合虽然看上去更高大上，但实战能力非常有限。今天这个试验结果从很多方面、不同层次说明了新药发现的复杂性，多数中早期数据不能预测最终结果、即使对于专业人士很多直觉也都是错误的。