医药观澜/报道

从2001年起，《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）都会在每年的年初评选年度“十大突破性技术”。近日， 2020年度“十大突破性技术”预测名单如期而至，榜单涵盖了新药研发、数字货币、微型人工智能、互联网技术等多个领域。这些技术之所以能够入选，是因为它们有望对解决重要问题产生真正的影响，我们的生活和工作方式也有望因它们的到来而改变。在本文中，医药观澜将带您了解下 新药研发领域的三大技术——超个体化药物、 抗衰老药物、 人工智能发现药物分子。 

1. 超个体化药物

在刚刚过去的“国际罕见病日”，罕见病再一次引发了全社会的广泛关注。据统计，全球目前已知的罕见病有7000多种，但有药可治的罕见病仅有6%左右。而在这些无药可治的罕见病中，还有一些极其罕见的致命疾病，它们只发生在1个或几个人身上，连研究它的科学家都没有，患者最终也往往难逃“死神”的魔掌。但是 超个体化药物的出现有望使这种情况在未来逐渐得到改变，因为它是为单个患者量身定制的创新疗法。 发生在小女孩米拉（Mila）身上的故事就是这样一个真实的案例。

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2016年，6岁的米拉患上了Batten病（Batten disease）。 这是一种非常罕见的遗传性神经退行性疾病，它不但渐渐剥夺了米拉的视力和行走能力，而且还让她每天遭受十多次癫痫发作的折磨。对于所有像米拉一样确诊的儿童，得上Batten病几乎等同于被判了死刑，因为无药可治。但是米拉的父母并没有放弃，他们找到了波士顿儿童医院专攻儿科遗传学的神经内科教授Timothy Yu博士。Yu博士团队通过基因组测序分析找到了导致米拉患病的突变基因， 并在不到一年的时间内开发出了只针对米拉一个人的反义寡核苷酸（ASO）疗法——“Milasen”，相关研究结果也发表在了《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）上。 米拉病情目前虽尚未痊愈，但症状已得到缓解：不但癫痫发作减少，还可以在协助下站立和行走。

虽然超个体化疗法有望为身患绝症的人带来一线希望，但是《麻省理工科技评论》也在文章中提到了这些患者数为1（N-of-one）的潜在治疗方案所面临的挑战：“它几乎与现行的新药研发、测试和销售理念背道而驰。当这些药物只帮助了一个人，却需要投入庞大的团队来设计和制造时，谁来为它们买单呢？”

2. 抗衰老药物 

随着年龄的增长，人体内会积累一些衰老细胞。衰老细胞可以产生低水平的炎症，抑制正常的细胞修复机制，并为邻近细胞创造一个有毒的环境。而抗衰老药物（senolytics）可以特异性地诱导衰老细胞的凋亡。2019年9月，梅奥诊所（Mayo Clinic）的科研人员， 第一次在人体试验中发现抗衰老药物能够成功清除衰老细胞，迈出了从动物实验到人体试验这一步。 目前，第一波新型抗衰老药物已经开始在人体进行测试， 虽然还不能延长寿命，但有望通过延缓或逆转衰老的基本过程来治疗特定的疾病。 

2019年6月，总部位于旧金山的生物医药公司Unity Biotechnology公布了其在研抗衰老药物UBX0101治疗中重度的膝关节骨性关节炎（OA）的1期临床试验积极结果。 UBX0101是一种抗凋亡蛋白——鼠双小蛋白2的小分子抑制剂，有预防甚至逆转OA进展的潜力。动物模型研究发现：将UBX0101注射入小鼠关节腔内，可选择性地杀伤衰老细胞，抑制关节软骨侵蚀，并减少疼痛以及OA炎症标志物的表达。 1期临床试验结果显示：在滑液中测量的生物标志物的改变，与衰老细胞的消除和组织环境的潜在改善一致。UBX0101更大规模的临床试验结果预计将在2020年下半年公布。同时Unity Biotechnology公司还在开发治疗眼睛和肺部等老年性疾病的类似药物。 

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除了Unity Biotechnology之外，一家名为Alkahest的生物技术公司正在尝试向患者注射年轻人血液中的某些成分，以期能够阻止轻度和中度阿尔茨海默氏病患者的认知和功能性能力下降。Alkahest公司的这款在研疗法名字为GRF6019， GRF6019由从年轻人血浆中提取的特定蛋白成分构成，在动物模型中可以刺激神经细胞的产生和提高认知能力，并缓解神经炎症。2019年8月，Alkahest公司公布了GRF6019治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者的2期临床试验积极结果，结果显示： GRF6019的安全性、耐受性良好，认知能力测试显示受试者在为期6个月的试验中没有出现认知能力下降。 

此外，2019年12月，德雷克塞尔大学医学院（Drexel University College of Medicine）的研究人员还在尝试研究一种含有免疫抑制药物雷帕霉素（rapamycin）的面霜，看它能否延缓人类皮肤的衰老。 

这些试验反映了研究人员正在加大努力，以研究与衰老相关的许多疾病（例如心脏病，关节炎，癌症和痴呆症）是否可以被破解以推迟它们的发作。

3. 人工智能发现药物分子

众所周知，新药研发之路并非坦途。每一款上市新药的背后，都是平均10多年的漫长道路，以及20多亿美元的高昂开支，而早期药物发现就占去了将近一半的成本。而人工智能的出现，则有望提升寻找到候选药物分子的速度，并减少所需的成本。

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2019年9月，来自Insilico Medicine、药明康德、以及多伦多大学的科学家们在《自然》子刊 Nature Biotechnology 上发表了一篇文章，介绍了他们是如何利用人工智能技术快速找到了新药候选分子。 

据介绍， 为了寻找到潜在的DDR1抑制剂，研究人员们开发了一种机器学习算法，用于设计新药分子。在对数据库进行优化之后，研究人员们使用了强化学习的方法，初步得到了大约3万个不同的结构，并从进一步的筛选结果中随机挑选出了40个结构，其中39个具有新颖性。随后科学家们根据合成的难易程度，挑选出了6个分子，用作后续的体外与体内实验。其中1中化合物在动物实验中表现出了令人满意的药代动力学特性。 从选择一个靶点，到形成潜在的新药候选分子，仅仅用了21天。而且， 在人工智能技术与研发人员的协同下，在选定靶点的46天后，新筛选出的分子就完成了初步的生物学验证。

药物发现领域的化学家们经常会去构想一种新的分子，这是一门艺术，背后需要经过多年经验的磨练和敏锐的直觉。而人工智能的出现则使“艺术家”们多了一个想象和发挥的空间。

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参考资料：

[1]10 Breakthrough Technologies 2020. Retrieved Feb. 26, 2020, from https://www.technologyreview.com/lists/technologies/2020/