脊髓性肌萎缩症(SMA)

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，由于表达运动神经元存活蛋白(SMN)的SMN-1双等位基因缺失或突导致的，该突变阻断了SMN的产生，而SMN蛋白是大脑向肌肉传递运动信号所必需的蛋白。因此其发病特征在于脊髓和下脑干中运动神经元的丧失，并导致严重的、进行性的肌肉萎缩和消瘦，通常还存在运动、呼吸和吞咽障碍等。SMA导致的衰弱通常是致命的，大约每10,000个新生婴儿中就有一个被诊断为SMA，另外所有年龄段的人都会受到这种疾病的影响。

除了SMN1基因外，人体内还有与之类似的SMN2基因。SMN2产生的SMN蛋白大部分是无功能的，不能弥补SMN1突变引起的SMN蛋白缺陷。但庆幸的是，SMN2基因产生的功能性蛋白，可以延缓该疾病病情的发生并减轻疾病症状。因此，作用SMN2基因可以起到延缓疾病进展的目的。

该疾病按发病年龄和严重程度可以分为4类。最常见的是Ⅰ型，也是严重程度最高的一类，在出生后几个月内就明显可见，极易导致儿童早期呼吸衰竭死亡，大多数Ⅰ型SMA患者无法活过两周岁，7个月时死亡率为50%，12个月时死亡率为90%。；Ⅱ型发病年龄在6到12个月之间，患者可能活到20或30岁；Ⅲ型(年龄较大的儿童和青壮年)和Ⅳ型(成人、老年)的患者通常有正常的预期寿命。

各有优劣，定价尤为重要

目前有两种经批准的脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗方法，Biogen公司的Spinraza和诺华公司的基因疗法Zolgensma。Spinraza第一年的定价为75万美元，之后每年的定价为37.5万美元。诺华的Zolgensma被认为是一种一次性治愈疗法，每剂售价212.5万美元，是目前世界上最昂贵的药物。

Zolgensma —— 诺华（Novartis）

Zolgensma旨在通过提供人类SMN基因的功能副本，将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，并且对转基因进行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。它是FDA批准的第一款个也是唯一一款治疗SMA的基因疗法（只批准用于SMA Ⅰ型），通过单次静脉注射从而在体内持续表达SMN蛋白来阻止疾病的进展，解决SMA的遗传根源。

这款基因疗法曾获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，欧盟的PRIME药品认定和日本的SAKIGAKE（先驱药品）认定。Zolgensma上市以来由于价格昂贵引起热议，目前20项保险覆盖计划已开始实施；2019年12月，诺华公司还提出抽签式筛选患病婴儿进行该基因疗法，令人惊讶的同时也激起了人们对该疗法广泛的好奇和关注。根据诺华第三季度业绩显示Zolgensma自上市以来已被用于治疗100多名患者，并在2019 Q3为该公司带来了1.6亿美元的收入。

Spinraza —— Biogen（百健）

Spinraza (nusinersen)是一种经修饰的反义核苷酸 (ASO)，通过与SMN2基因转录形成的pre-mRNA相结合，改变mRNA的剪接过程，从而增加全功能性SMN蛋白的产生；该药通过鞘内注射（intrathecal injection）给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中。Spinraza适用于所有类型的SMA。

2016年12月，Spinraza获得美国FDA的上市批准用于儿童和成人SMA患者，成为美国批准的首个治疗SMA的新药，也是目前唯一一种被批准用于SMA婴儿、儿童和成人的治疗方法。2019年7月，在长达四年的治疗过程中，Biogen公布了该其突破性成果，100%接受该药物治疗的孩子都可以坐直，88％的患者在没有帮助的情况下独立行走。

Spinraza目前已在40多个国家销售，中国也于2019年2月底批准。自2016年上市以来，Spinraza销售额迅速增长，远远超过早期预期，2018年全球销售额已达到了18亿美元，在2019年第三季度创造了了5.47亿美元的收入，较上年同期增长了17%，较上一季度增长了12%。

Risdiplam —— Roche（罗氏）

罗氏的SMA候选产品Risdiplam目前还未正式获得批准上市。Risdiplam是一种研究性生存运动神经元-2(SMN2)剪接修饰剂，旨在增加和维持整个中枢神经系统和身体外周组织的SMN蛋白水平。2019年11月25日，美国FDA接受Risdiplam的新药上市申请(NDA)，并授予优先审评资格，预计FDA将在2020年5月24日前做出批准决定。此前，FDA还于2017年1月授予risdiplam孤儿药资格认定，随后于2017年4月授予快速通道资格认定。如果获得批准，Risdiplam将成为首个治疗SMA患者的口服药物。

2019年11月，罗氏公布了评估口服药物Risdiplam治疗年龄在2-25岁的Ⅱ型或Ⅲ型SMA患者的关键研究SUNFISH第二部分的阳性数据。结果显示，研究达到了运动功能测量32（MFM-32）量表评分相对基线变化的主要终点：治疗一年后，与安慰剂组相比，Risdiplam治疗的患者运动功能表现出显着改善。迄今为止，评估Risdiplam的全部临床试验中均未发现导致研究停药的与治疗相关的安全性发现。Risdiplam的安全性与已知的安全性一致，未发现新的安全信号。

罗氏计划从价格出发展开竞争

给药方式上，诺华的Zolgensma一种基因疗法，通过静脉注射一次性完成给药，并且在理论上是一种一次性治愈的疗法；百键的Spinraza每四个月需给药一次，需要终身治疗；罗氏的Risdiplam是一种口服药物。

价格方面，Spinraza治疗第一年的费用为75万美元，之后每年37.5万美元，Zolgensma治疗费用为212.5万美元。由于Spinraza需终生用药，长远来看，Zolgensma成本会更低，与定期治疗相比，患者可能更倾向于一次性的基因治疗。更重要的是，新生儿SMA筛查的显着增加，预计将推动Zolgensma未来的收入。此前诺华也称，超过50%接受Zolgensma治疗的患者已经放弃了Spinraza治疗，他们更喜欢一次性治疗。

但是在适应症上，Zolgensma仅被批准治疗2岁以下Ⅰ型SMA患儿；Spinraza则被批准用于所有4种类型SMA；Risdiplam目前正处于多项临床阶段，用于治疗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型SMA。Zolgensma也在老年患者中进行评估，但出于安全考虑，该试验已经停止，不过诺华预计FDA会批准重新开始该试验。随着更多临床数据的出炉，预测2020年，诺华将提交Zolgensma用于治疗Ⅱ型和Ⅲ型SMA的上市申请。

目前，Zolgensma和Spinraza都将受到口服给药的Risdiplam的威胁，尤其是Spinraza。

Zolgensma由于是一种一次性治愈的基因疗法，有着其特有的优势。但在2019年8月出现的数据完整性问题使其备受争议，同时也受到FDA不同寻常的指责；但FDA依然认为该疗法应该继续保留在市场上，这个问题没有影响安全性或有效性。

Risdiplam和Spinraza都修饰SMN2，且适应症覆盖面相近，两者可能会被视为老年患者的治疗方法。而Risdiplam是一种口服药物，相对于要求每四个月给药一次的Spinraza或许更有优势。

此前有分析指出，Risdiplam在2024年销售额预计将达到7.6亿美元，Zolgensma同时期的销售额预计将攀升至15.7亿美元。Spinraza目前年销售额已达约20亿美元，而受这2种药物的夹击，Spinraza在2024年的销售额或将下滑至15亿美元。

罗氏的首席执行官William Anderson尚未公布Risdiplam的实际预期价格，但表示将采取该公司在2017年为其血友病药物Hemlibra定价时相同的策略，当时它需要与诺和诺德(Novo Nordisk)和武田制药(Takeda)竞争。Anderson在JPM大会上接受采访时表示，" 我们的目标是使我们的价格令人满意。”

目前，Risdiplam的定价显得尤为重要，罗氏期望美国FDA能在2020年5月24日之前获得批准，并表示计划以低于Biogen和Novartis的价格，来弥补其第三大市场的地位。尤其根据2009年的一项研究发现，通过营养和呼吸系统的护理，这些患者中存活超过两岁的比例更大。Ⅱ型和Ⅲ型SMA患者通常能活到成年，并可能有一个正常的预期寿命，尽管他们需要大量的医疗服务。

此外，诺华还在研究一种治疗SMA的口服药物，名为Branaplam。此前，诺华生物医学研究所所长Jay Bradner暗示，该公司对这种药物不那么感兴趣，并表示：“在该领域诺华没有看到口服治疗的巨大机会，否则我们将进一步开发这种分子。”之后，诺华的态度又出现了一些逆转，表示将继续对Branaplam的试验，并将根据今年晚些时候公布的数据做出是否继续试验的决定。这让SMA治疗的市场变得有趣。

随着Risdiplam的上市提上日程，SMA领域将迎来新一轮市场竞争！

参考出处：

https://www.biospace.com/article/roche-plans-to-beat-biogen-and-novartis-on-sma-therapy-price/?keywords=Roche

https://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/spotlight/threats-spinraza-are-mounting-biogen-still-has-cards-play

来源：医麦客