▎药明康德/报道

在2020药明康德全球论坛的“State of Innovation”专题讨论中，美国临床肿瘤学会（ASCO）新任主席Howard “Skip” Burris博士，就未来医疗健康领域如何创新，以及如何更好地造福癌症患者等热点话题，与药明康德全球首席医学官兼WuXi Oncology负责人Frederick Hausheer博士的对话中分享了他的看法与展望。

▲Fred Hausheer博士与Howard “Skip” Burris博士

Frederick Hausheer博士：很高兴能邀请您来参加药明康德全球论坛。我想告诉在座诸位，Burris博士和我都参与过药物研发，因此接下来我们将关注医药创新的进展。首先我想和您聊聊ASCO，以及ASCO在创新方面的积极举措。

Howard Burris博士：谢谢，正如Fred所说，三十多年来，我一直致力于药物研发，作为一个持续发展的学会，ASCO的会员已超过40000人，我们每年在芝加哥召开年会，参会人数也达到了这个数字，其中一半的参会人员来自世界各地，约有32%的ASCO会员也来自其他国家。介于此，我们未来5年的战略规划包括：参与全球活动并提升国际影响力，与国际学会进行积极主动的合作，以及将亚太地区作为全球交流的地点。最近，ASCO启动了首个地区性委员会，涵盖亚太地区的16个主要国家，并在泰国曼谷成功召开了首届国际会议。

Frederick Hausheer博士：非常好！接下来让我们从可能影响临床发展的角度来谈谈创新。ASCO在这类临床试验中有哪些积极举措？

Howard Burris博士：我们现在尝试反向重新审视临床试验，从多个不同角度来解决这一问题。Richard Schilsky博士领导的团队正在尝试从真实世界数据平台以及我们在临床实践中获取的各种信息出发，将它们整合入TAPUR试验（药明康德内容团队注：Targeted Agent and Profiling Utilization Registry，ASCO的首个临床试验）。TAPUR是一种模型，用于在分子水平变化相似的患者群体中研究已获批药物。在基础临床试验水平上，它能在研究药物疗效以及纳入/排除标准的同时，对流程进行简化。为了回答富有潜力的疗法相关的诸多问题，我们必须简化试验流程，必须纳入更多患者，也必须使体系更为完善。

Frederick Hausheer博士：事实上TAPUR试验是一个非常引人瞩目的创新参考模型，目前已经有超过1000例患者接受此种试验，并已设置多个亚组，它主要对已获批药物的治疗进行优化。那么您认为这一模式的前景如何，未来能否进一步推广？

Howard Burris博士：这正是我们的前进方向。我经常在演讲中提到，我们所浪费的最宝贵资源就是患者。患者自愿加入研究，我们就应该把他们的贡献价值最大化。我们可以在有特定突变或扩增的癌症中识别驱动因素，这在某一类药物的临床研究中很常见。正如Fred所提到的，TAPUR试验的患者数已超过1000例。有7、8项类似规模的临床试验已在招募更多患者。我们现在处于源自靶向疗法，但与肿瘤发病部位无关的“广谱”治疗（tumor agnostic approach）阶段，这就是我们未来要探索的方向。

Frederick Hausheer博士：对于这种“广谱”治疗，我们应如何为患者设计最佳治疗方案？如何预测患者的治疗反应，以及如何判断治疗是否成功？在上述过程中您遇到了哪些问题？

Howard Burris博士：今天我们学到的一件事是，我们已经脱离了“所有人适用同一种标准”的时代。我记得在90年代初，David Ettinger博士在ASCO开玩笑地说，“肿瘤学领域肯定会有紫杉醇和紫杉碱的一席之地”。我们确实有一个“紫杉醇时代”，我们都曾为此花费多年时间进行研究，我还把化疗药物的首字母重新编排为很酷的缩写。如今，生物疗法和TKI小分子药物完全改变了癌症的治疗。对于您所提到的问题，如果我是一位生物技术公司的主管或药物研发人员，我会尽可能多地去了解临床研究中的每位患者。如果我是参与临床试验的患者，我会想要了解体内肿瘤的分子谱系。我认为我们不再需要基于实体组织和血液样本的测试，而是选择二代测序技术，我想了解肿瘤的分子构成如何通过治疗而逐步发生改变。

这只是我们需要充分了解患者的一个示例。患者的性别、癌肿部位、是否单纯为野生型KRAS等问题已不再有意义。实际上，我们可通过肿瘤的分子谱系和构成来全方位地了解患者。

最后，我认为在与肿瘤类型无关的“广谱”治疗背景下，除了单药治疗，细胞疗法及各种偶联物新型疗法也正在逐步得到研究。我认为这是该领域快速发展的方向。

Frederick Hausheer博士：我们可能会考虑不同类型的试验设计，基于生物标记物在较早期阶段进行随机分组。再说一些其他值得关注的地方吧。从未来的前景来看，您认为液体活检有哪些优点和缺点？

Howard Burris博士：我的多数同事都比较保守，实施了组织活检才会放心。我的好朋友，伦敦Francis Crick研究所主管Charles Swanton教授一直在敦促我说，考虑到肿瘤的异质性，血液检测可以提供患者体内肿瘤的分子构成信息。此外，我认为基于血液的检测实际操作性更好。与此同时，该技术在不断发展，并且使用的材料越来越少，因此具有一定吸引力。虽然我一直喜欢通过放射学或外科手术进行组织活检，但在处理标本等方面总是存在问题，无法令人满意。很明显，液体活检将会越来越实用和可行。

很高兴看到技术正在朝这个方向发展。话虽如此，我也提醒同事们，二代测序的不同分子表型间存在差异。我们需要确保当我们寻找这些突变时，所应用的检测技术能实际捕获到这些突变。我认为当前很多研究中都存在误判。

Frederick Hausheer博士：提及大数据，人工智能（AI）也许能发挥一定作用，您对此有何看法？美国的研究环境发生了什么变化？ASCO有哪些关于AI的计划？

Howard Burris博士：AI是一个很广泛的话题。我认为最早的影响将出现在癌症研究中，这也是ASCO进行的一项尝试。我们通过自然语言处理过程吸收大量非结构化数据，并将数据结构化，将其转化为可用格式。我们已开始在Sarah Cannon研究所投入大量资金用于生物信息学研究，并与丹娜-法伯癌症研究所发现的生物遗传学相结合，通过生物信息学平台和一种实时方式，整合到肿瘤患者的医疗记录中。来自医院的医疗记录以及来自供应商和实验室的二代测序数据都会返回该平台，并可由此实时查看患者的病情。当我们考虑将患者的分子表型与所接受的治疗次序进行匹配时，这将会非常有用。

在真实世界的背景下，对于CDK4/6抑制剂而言，治疗的下一步要做什么，我们都非常清楚。而PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，下一步要做什么？这只能通过大量数据进行推断，我认为这正是需要引入真实世界信息之处，它甚至比临床试验更有用。明确哪些患者需要接受下一轮治疗也同样重要。

Frederick Hausheer博士：提及新药研发中的新分子实体，您对于科学研究与临床应用之间的紧密联系有何看法？您是否遇到过一些问题？科学家与医学专家之间应如何进行沟通，才能将科学发现转化为临床应用？

Howard Burris博士：良好的临床前数据仍然至关重要，它们可用于评估疾病影响程度，预测不良反应，以及明确治疗窗范围。在细胞毒性之外，我们还能知道是否关闭了疾病通路，或是提供了正确的刺激。

目前我看到的大多数临床前数据都做得很好，它们适用于向FDA提交IND申请，但科学家与医学专家之间可能存在信息隔阂。而且我认为双方沟通不足，临床研究也没有为负责临床前研究的科学家提供足够的反馈。假设有一项进行中的1期临床试验，如何能确定其是否具有预测性或能否解决问题？我们在患者中看到的变量是否在临床治疗前没有被考虑到？我认为保持沟通会很有用。这不是临床1期、2期或3期的问题。实际上，首先是概念验证，然后才是寻求注册上的验证。因此，对于概念验证阶段的首要需求，尤其是生物技术研究中表现出色的分子实体和化学实体，12-20例患者足以令我们明确是否应采取下一步的行动。我认为从科研到临床应用需进行更多全方位的互动和沟通，这对双方都大有裨益。

Frederick Hausheer博士：从科研到临床应用都应紧随分子学的步伐，这一直是疗法研发的弱点和局限性。很多时候，当我们看到临床研究的首篇文章时，可能会发现未曾预料到的毒性，或者我们不清楚它是否真的与毒性相关。如能经过沟通协调，将这些疑问快速返回实验室，会更容易解决这些问题。并且在答案明确后，科学家可为临床提供更多见解，进而实现优化。我不认为临床前/非临床研究需要时时暂停。我相信这应当是一个连续的过程，在与背后的科学相匹配的同时，还在药物开发过程中与患者紧密相连。这对未来药物的成功研发而言举足轻重。

这就如同生物检测一样。我知道它需要耗费财力、时间，并且难度较大，但检测和药物同样具有价值，因为它可以帮助选择患者。

Howard Burris博士：的确如此。

Frederick H. Hausheer博士：我再来说一个正在发生惊喜进展的研发领域。我从去年开始对IV期非小细胞肺癌有很高的期望，从中可以看出患者的生存率确实发生了改变，5年生存率不再是5%，而是高达20%~25%，这非常出色。那么在未来，如何才能将其提高到100%？我切实感觉到这一领域需要投入巨大的努力。那么做到这一点的最佳途径是什么？我知道您接触过很多人，并且对此颇有见解，希望您能与我们分享。

Howard Burris博士：我们需要对接受治疗的患者有更深的认识。我一直相信生物技术会带来惊喜，使治疗药物得到进一步发展。在一线治疗的前提下，尽早、合理地使用这些药物，患者会获得最佳疗效。如果以非小细胞肺癌为例，我们可以看到细分的患者群，例如EGFR突变型、ALK突变型患者，这一亚组占到患者总数的20%。如何获得惊喜进展？想要快速提高患者的5年生存率，不能停留在PD-1、PD-L1及相关已有抑制剂的功劳簿上，而是需要进一步明确阻断和增强此类通路的治疗组合，这需要更进一步的研究加以推进。

这涉及到一个非常实际的问题，即招募患者开展临床试验。通过商业模式对患者进行治疗要容易得多。因此，我们必须从基础设施和运营的角度出发，尽我们所能将临床试验提供给患者。我们正在投资电子知情同意书（E-Consent）等方面，通过简化步骤使患者更容易适应临床试验。但要真正产生影响，在那些能够造访大城市（临床中心）的患者之外，还必须将更多患者纳入其中。

Frederick Hausheer博士：最后一个问题，最近30年来，临床试验的患者招募并未改善太多，大约在4%~5%，我们接下来应该做些什么？

Howard Burris博士：Sarah Cannon研究所在患者招募上取得了不错的进步，但我们并未达到10%，只有大概6%-8%。您说的对，我们必须把这个数字提高。根据ASCO真实世界数据进行的简单研究，我们发现了三个关键因素：既往癌症史、年龄、以及多处癌变。这3个因素导致非小细胞肺癌人群中合格者被淘汰50%，而在真实世界中，这些因素均没有进入的肿瘤学家的考量标准。事实上，如果您取消这3条入选标准，试验入选人群将从50%上升到95%以上。让我们使临床试验的纳入/排除标准和障碍更接近于真实世界。

Frederick Hausheer博士：感谢您带来的精彩分享。

Howard Burris博士：很高兴参加此次论坛，期待再次有机会与您进行探讨。