慢性乙型肝炎（CHB）目前已经成为全球主要的公共卫生问题之一。我国乙型肝炎发病率高发，据估算，我国约有1亿的慢性乙肝病毒感染者，占全球总数（约2.57亿）的近三分之一。现阶段我国约有2800万慢性乙肝患者，肝硬化、肝癌患者中，乙型病毒性肝炎感染引起的分别高达60-80%。慢性乙肝治疗是我国现阶段肝炎防控难点。

目前批准用于慢乙肝治疗的核苷（酸）类似物和干扰素类药物只能抑制病毒复制并不能有效地彻底清除乙肝病毒。鉴于此，我国最新版（2019版）慢乙肝指南针对现阶段的慢乙肝治疗提出了目标，即最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。

对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。临床治愈（或功能性治愈）的标准为：停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常。但因患者肝细胞核内cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生肝细胞癌的风险。

而如何有效降低甚至清除慢乙肝患者的乙肝表面抗原（HBsAg），实现慢性乙肝的临床治愈（或功能性治愈），成为国内外学者的研究热点。

此前，复旦大学上海医学院闻玉梅院士创新性地提出了慢乙肝治疗的“三明治疗法”，即将抗病毒小分子药与针对乙肝表面抗原的单克隆抗体联用，使病毒和乙肝表面抗原（HBsAg）短期内降低，从而打开一个免疫窗口，再使用预防或治疗性疫苗进行主动免疫，诱导病人自身产生抗乙肝表面抗原抗体（HBsAb），此举有望使慢乙肝获得功能性治愈。

近日，该研究团队在慢乙肝动物模型中证实了“三明治疗法”的可行性，相关成果发表在EBioMedicine上。

研究团队首先在高压尾静脉注射慢乙肝小鼠模型中给小鼠使用了自主研发的强效抗乙肝全人源中和抗体G12。研究发现，单剂量的G12抗体治疗即可非常有效地将小鼠循环中的乙肝表面抗原水平显著降低，研究人员之后分别在第40天和第65天分别再予注射两针共计三针的G12治疗不仅可有效清除乙肝小鼠血清中表面抗原，还可促进小鼠主动产生乙肝表面抗体（HBsAb）。而使用无关抗体或商品化乙肝免疫球蛋白（HBIG）的对照组几乎没有任何治疗效果。

基于G12抗体能快速、有效清除乙肝表面抗体，以及治疗性乙肝疫苗HBsAg-HBIG (mYIC) 在慢乙肝患者中能降低 HBV DNA 并使 HBeAg 血清学转换，研究团队在腺相关病毒（AAV/HBV1.2）感染建立的慢乙肝小鼠模型中进一步研究了“三明治疗法”的治疗效果。

首先给予抗病毒药物替诺福韦酯（TDF）用药（全程用药），5天后将G12抗体注射入小鼠，形成血清表面抗原和病毒DNA水平均较低的“窗口期”，再通过腹腔注射治疗性乙肝疫苗（mYIC）以激活宿主的主动免疫应答。

 

三次G12抗体和mYIC疫苗的治疗，不仅非常有效地降低了慢乙肝小鼠模型血清和肝脏中的乙肝病毒抗原表达，更重要的是还激活了小鼠骨髓中主动产生抗乙肝表面抗原抗体（HBsAb）的体液免疫应答。此外，在对治疗后的小鼠免疫病理研究中还发现，“三明治疗法”有效地激活慢乙肝小鼠肝脏原位的抗病毒细胞免疫应答，包括与CD8 + T细胞与髓样细胞聚集体的形成以及TNF-α和颗粒酶B产生的增加。

研究人员认为，该项研究表明，应用抗病毒药物联合高效的乙肝中和抗体，降低患者的病毒及抗原至低水平后，再应用主动特异的免疫治疗（“三明治疗法”）将可有效地实现慢乙肝的功能性治愈。希望这一简便可行的疗法有机会早日进入临床研究予以考核，惠及患者。（信息来源：复旦大学上海医学院医学分子病毒学重点实验室）（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！