日前，IFM Therapeutics公司的研发人员在《自然》杂志上发表最新研究，证明在阿尔茨海默病（AD）和tau蛋白引发的神经退行性疾病中，NLRP3炎性小体（inflammasome）的激活是驱动tau蛋白病理的重要因素。这一研究意味着这些患者可能从NLRP3拮抗剂中获益。IFM Therapeutics公司是一家专注于开发调节先天免疫反应的创新疗法，治疗炎性疾病和癌症的生物医药公司。今年4月，诺华公司斥资约16亿美元，收购了该公司旗下的子公司IFM Tre。IFM Tre的研发重心是NLRP3拮抗剂，其中一款拮抗剂已经进入临床试验阶段。

Tau蛋白起到稳定神经元中微管的作用，对维持健康大脑功能非常重要。然而，在神经退行性疾病患者的大脑中，tau蛋白的过度磷酸化和聚集是构成神经原纤维缠结（NFTs）的主要原因。NFTs是AD患者大脑的病理标志之一，然而，是什么原因导致tau蛋白出现过度磷酸化和聚集并没有得到完全澄清。

在这项研究中，研究人员通过分析患者样本，发现在额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者的大脑中NLRP3炎性小体被激活。在模拟人类FTD的小鼠模型中，NLRP3蛋白同样被激活，而且tau蛋白依靠NLRP3来激活NLRP3炎性小体。

NLRP3蛋白是细胞内感知多种微生物抗原和内源性“危险”信号的传感器。它受到这些因子的刺激会形成并激活NLRP3炎性小体。炎性小体的构建会导致促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的释放等免疫反应。近年来，炎性小体的异常激活被认为与多种炎症性疾病和自身免疫性疾病相关。

▲NLRP3是感知多种外源和内源“危险”信号，促进炎症反应的传感器（图片来源：参考资料[3]）

研究人员使用让NLRP3炎性小体无法形成的小鼠来研究炎性小体对tau蛋白病理发生的影响。他们发现，在NLRP3炎性小体无法形成的小鼠模型中，tau蛋白突变引发的炎性小体激活水平下降，而且小鼠的认知能力也有所改善。同时，生物化学实验表明，NLRP3能够调节多种蛋白激酶和磷酸酶的活性，从而影响tau蛋白的过磷酸化水平。

AD患者大脑中的另一个标志性病理特征是β淀粉样蛋白沉积。β淀粉样蛋白沉积在tau蛋白聚集之前发生，已有研究表明，β淀粉样蛋白沉积能够促进tau蛋白的过度磷酸化。然而研究人员发现，在无法形成炎性小体的小鼠模型中，向大脑中注射富含β淀粉样蛋白的小鼠大脑匀浆（brain homognate）无法引发tau蛋白的过度磷酸化。这意味着炎性小体激活可能是介导β淀粉样蛋白促进tau蛋白病理发生的重要步骤。

▲IFM Tre公司的NLRP3拮抗剂研发管线（图片来源：IFM Therapeutics官网）

IFM公司研发执行副总裁H. Martin Seidel先生表示：“我们的子公司IFM Tre开发的’first-in-class’ NLRP3拮抗剂已经开始临床试验。这一蛋白对阿尔茨海默病和其它tau蛋白相关神经退行性疾病的影响让我们备受鼓舞。这些结果进一步验证了我们的团队聚焦于先天免疫系统创新靶点的研发策略。“

参考资料：

[1] New Research Demonstrates Second Direct Link Between Inflammasome Activation and Alzheimer's Disease. Retrieved November 21, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/new-research-demonstrates-second-direct-link-between-inflammasome-activation-and-alzheimers-disease-300962374.html

[2] Ising et al., (2019). NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z

[3] Swanson et al, (2019). The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0165-0