早在1972年，美国著名生物学家 Friedmann 和 Roblin 在 Science 杂志上提出了基因治疗的概念。广义的基因治疗是指利用分子生物学的方法将目的基因导入患者体内使之表达，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，也指将核酸导入细胞内抑制目的基因的表达（基因沉默）或增加目的基因的表达（基因激活），以达到治疗疾病的目的[1]。自20世纪90年代第一次基因治疗临床试验以来，这项技术取得了很多进展。然而，基因治疗的影响范围历来有限，这是不得不面对的一个现实问题。

伦敦风险投资公司 4BIO Capital 的管理合伙人 Dmitry Kuzmin 博士表示：“我们在基因治疗领域能做的事受到了限制。如果你回顾一下过去五年在基因治疗方面取得的成功就会发现，从基因工程角度来看，这些成功大多发生在非常简单的疾病上。”

技术上的局限性意味着基因治疗仅限于由单一基因突变引起的罕见疾病，也局限于身体的某些部位，如眼睛和肝脏。

新一代基因治疗

据Kuzmin介绍，迄今为止已有三代基因治疗技术。第一代是典型的单基因替换，例如Luxturna，它将具有正常功能的DNA片段送到细胞内，置换和覆盖致病突变基因，来修复导致失明的特定基因突变。

第二代包括使用基因治疗来引入新的功能。例如Kymriah，一款基于基因改造的自体T细胞免疫疗法。2017年，FDA批准其用于治疗某些儿童和青年急性淋巴细胞白血病。该疗法在提取患者的T细胞后，通过基因改造，将一种特定的蛋白——嵌合抗原受体（CAR）装入T细胞以帮助它们追捕癌细胞。

第三代可能是开启基因治疗全部潜力的关键。它融合了一些其他技术，可以将一种新的药物靶点引入患者体内，使得打开、关闭以及调节治疗强度成为可能。

Kuzmin表示：“随着基因治疗的前两代得到优化，第三代进入临床，我们正在把开发范围扩大到之前难以涉及的领域，其中之一就是大脑。”

挑战大脑疾病

长期以来，治疗大脑疾病一直是医学上的一个巨大挑战，例如癫痫。

“癫痫影响了整个人口的1%，且约30%的癫痫患者尽管接受了药物治疗，但仍会继续发作，” UCL 的 Dimitry Kullmann 教授说，“这是一个悖论。我们对癫痫背后的机制有很好的了解，但在相当一部分癫痫患者中，我们却无法抑制该病发作。其中的原因是现有的药物并非靶向大脑的癫痫区，而是‘沐浴’整个身体。这些药物不能区分引起癫痫发作的神经元和突触，以及负责记忆、感觉功能、运动功能和平衡的大脑部分。”

基因治疗可以解决这个问题，它能被直接注射到导致癫痫发作的大脑区域。此外，利用称为启动子的DNA序列，有可能将基因治疗的效果限定在该区域内的特定神经元上。已知兴奋性神经元过度活动会导致癫痫发作，基因治疗可以在发病情况下减少兴奋性神经元的活动。Kullmann团队已经研究这种方法多年，现在正准备在一年内开始首个人类临床试验。

该团队正在测试的另一种方法是化学遗传学。Kullmann说：“我们的想法是利用基因疗法将一种特殊的受体植入神经元，这种受体被设计用来对一种药物作出反应，用这种药物治疗病人可以降低神经元活性从而抑制癫痫发作。”

“这种方法的优势在于，你可以根据需要仅仅通过给药或不给药来开启或结束治疗，能够根据每个患者的具体情况进行调整，因此可以使基因治疗更加精确。此外，它还减少了一次性治疗中是否能确保获得正确剂量的巨大挑战。” Kullmann 解释道。

最终，这项技术可以让科学家们瞄准癫痫“掩护”下的各种疾病，而不仅仅是由基因突变引起的一种特殊形式的疾病。它可以被推广用于其他涉及大脑的疾病，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和疼痛等。不过，这种研究还处于初级阶段，需要一段时间才能在人类身上证明其潜力。

超越单一突变

失明一直是基因治疗的主要目标，因为眼睛是这项技术的理想靶点。免疫系统的活动在眼睛中被抑制，从而使治疗排斥的几率最小化。此外，与体内其他细胞不同的是，那些涉及视觉的细胞不会随着时间的推移而更新，这样就能保留注射的DNA长达数年。

然而，可以导致失明的突变数以百计。如果采用经典的基因治疗，那么对于每一个突变都必须从零开始开发不同的治疗方法。一些公司只为导致失明的最常见突变基因这样做，许多其他不太常见的突变遭到忽视。其他公司则转向新一代的基因治疗技术。

法国巴黎生物技术公司 GenSight 的首席执行官 Bernard Gilly 说：“我们发现在每一个单独突变中使用经典的基因治疗方法是非常困难的，GenSight正在开发治疗失明的新基因疗法。”

具体来说，GenSight正在利用光遗传学（遵循与基因治疗相似的原理，光遗传学技术包括将对光反应的蛋白质引入细胞）开发一种治疗视网膜色素变性的单一疗法。这种遗传疾病可能由超过200个基因中的任何一个突变引起，并且由于感受光线并向大脑传递信号的感光细胞退化，患者将出现进行性视力丧失。

有了光遗传学技术，就有可能将失去的光感受器功能转移给视网膜中负责将视觉信息传递给大脑的细胞。该公司目前正在临床试验中测试这种方法。他们将基因治疗与特别开发的外置可穿戴装置（设计为护目镜）结合起来，以放大光线对转导神经细胞的刺激，从而帮助那些因视网膜色素变性而失明的患者恢复视力。

光遗传学不会创造奇迹，但它在某种程度上可能会让人们恢复在未知环境中自主导航的能力。根据Gilly的说法，识别面孔将是后续一个更具挑战性的目标。

尽管如此，光遗传学通过单一治疗解决多个基因突变问题的潜力可能是革命性的。只要负责向大脑发送光信号的神经元完好无损，这种方法就可以推广到其他形式的失明。此外，这种方法还可以通过植入物照射靶神经元来治疗癫痫、帕金森病或肌萎缩侧索硬化症等影响大脑的疾病。

然而，将光遗传学应用于大脑的方法仍在进一步研究中。虽然该技术已经存在了20多年，但它在人类中的应用仍然非常有限，还处于早期研究阶段。

展望

化学遗传学和光遗传学只是解决基因治疗局限性的新技术浪潮中的两个代表。其他方法也正在开发中，例如热遗传学，其创新点在于利用温度来控制神经元，包括引入被红外光产生的热量激活的蛋白质。

随着可用的工具越来越多，科学家们比以往任何时候都更容易开发出新的基因疗法，来应对影响身体各部位不同疾病的特殊挑战。传统上，诸如心脏、肺或胰腺等部位的基因治疗尤其难以靶向，但现在，这种情况可能很快就会结束。基因治疗将在更大、更广的适应症中给患者带来益处。基因治疗向主流疾病领域的扩展将把精准医学提升到一个全新的水平。

相关论文：
[1] 李春辉等. 基因治疗的现状与临床研究进展. 生命科学仪器（2019）. DOI:10.11967/2019170801

参考资料：
1# How Gene Therapy Is Evolving to Tackle Complex Diseases （来源：LABIOTECH.eu）
2# FDA approval brings first gene therapy to the United States （来源：U.S. FOOD & DRUG）