自Alnylam的Onpattro（patisiran）成为首款FDA批准的RNAi药物 以来，RNAi已经成为众多医药公司考虑的一种治疗模式。然而，目前大多在研疗法治疗的疾病为患者人数较少的罕见疾病，RNAi疗法作为一种新的治疗模式，能否安全有效地在大众疾病患者群中使用?

今日，The Medicines Company公布了它与Alnylam公司合作开发的RNAi降脂疗法inclisiran，在名为ORION-9的3期临床试验的详细结果。Inclisiran不但在治疗杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的3期试验中表现出良好的疗效，而且表现出优异的安全性和耐受性，没有患者出现与治疗相关的肝脏或肾脏异常。

结合该公司在昨天公布的ORION-10和日前公布的ORION-11临床试验结果 ，inclisiran已经在3项不同的3期临床试验中表现出良好的疗效和安全性。The Medicines Company计划在今年第四季度向FDA递交监管申请。如果获得批准，这将是首款用于治疗患者数目众多的大众疾病的RNAi疗法，它具有成为重磅药物的潜力。

Inclisiran——一年两针就可降低坏胆固醇的RNAi疗法

Inclisiran是The Medicines Company和Alnylam联合开发的首款降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的创新RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。多款PCSK9抑制剂已经获得FDA批准，而这款RNAi疗法的优势在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平，为患者提供了一款非常便捷的治疗选择。

▲Inclisiran作用机制（图片来源：参考资料[3]）

这款RNAi疗法使用了Alnylam公司的增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry）-GalNAc递送技术平台。这一技术平台不但提高了RNAi疗法的稳定性，而且促进疗法向肝脏的靶向递送。对这一递送技术的一个主要忧虑是RNAi疗法可能产生的潜在肝脏毒性。由于此前RNAi疗法大多用于治疗罕见病患者，参加临床试验的人数有限，可能不足以揭示可能出现的毒副作用。因此除了疗效数据以外，inclisiran的安全性数据也同样受到人们的关注。

Inclisiran表现出优异的安全性

The Medicines Company为了检验inclisiran的降脂疗效和安全性进行了3项随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验。下面是inclisiran在这三项临床试验中的主要疗效和安全性数据。

除此以外，在三项试验中，对肝脏功能和肾脏功能的检测都未发现inclisiran表现出与安慰剂不同的肝脏或肾脏异常。

▲在ORION-9，10，11中均未发现与inclisiran相关的肝脏、肾脏毒性（图片来源：参考资料[4]，[5]）

“我对inclisiran在所有关键性临床试验中获得的整体结果非常满意，”The Medicines Company首席执行官Mark Timney先生说：“这些试验提供了非常一致的数据，支持inclisiran与其它降低LDL-C的治疗手段相比，能够为患者提供具有区别性的益处。”

RNAi疗法治疗大众疾病的时代即将来临？

目前，多家大型药企已经通过与具有RNAi药物研发专长的公司建立合作关系，试图利用RNAi这一创新治疗模式治疗患者人数众多的大众病。例如，杨森（Janssen）公司去年与公司达成合作，使用RNAi技术开发“功能性治愈”乙肝的创新疗法。今年10月，罗氏（Roche）与专精于开发RNAi疗法的Dicerna公司达成合作，开发。

去年，，在心脏代谢疾病、神经退行性疾病和疼痛领域开发潜在RNAi疗法。而今日，该公司又与诺和诺德（Novo Nordisk）达成协议，利用该公司的GalXC技术平台，开发与肝脏相关的心脏代谢疾病。这些疾病包括慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），2型糖尿病，肥胖症，以及罕见病。诺和诺德为这项协议将支付2.25亿美元的前期付款和股权投资。

成功开发首款获批RNAi疗法的Alynlam公司今年也与再生元（Regeneron）公司达成10亿美元的，进一步扩展RNAi疗法的使用范围。

这些研发合作表明，RNAi疗法这一治疗模式不但得到大型药企的认可，而且可能为治疗多种大众病提供新的选择。而今日inclisiran在多项3期临床试验表现出的良好安全性，为扩展RNAi疗法的应用范围提供了更多有力证据。我们期待这一创新治疗模式能够为广大患者造福。

参考资料：

[1] The Medicines Company Announces that the ORION-10 Study of Inclisiran in ASCVD Patients Showed Durable and Potent Lowering of LDL-C with Twice-Yearly Dosing. Retrieved November 18, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191116005001/en

[2] The Medicines Company Announces that the ORION-9 Study of Inclisiran in HeFH Patients Showed Durable and Potent LDL-C Lowering with Twice-Yearly Dosing. Retrieved November 18, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/4152740/

[3] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063

[4] ORION-9 & 10 Investor Conference Call. Retrieved November 18, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/media/2019-11-18_AHA_MDCO_IR_Event_Slides_FINAL.pdf

[5] European Society of Cardiology (ESC) Congress ORION-11 Investor Conference Call. Retrieved November 18, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/media/slides_020919_ESC-ORION-11-analyst-call_Paris.pdf