转录因子STAT3在人类癌症的几乎所有方面都发挥着重要作用，包括癌症的发生、进展、转移以及免疫逃逸，同时，它还与自身免疫和炎症疾病有关。因此，可成功靶向STAT3药物具有很大的治疗潜力。遗憾的是，几十年的研究证明，开发可有效抑制STAT3活性的化合物并不容易，该蛋白逐渐被认为是一种“无成药性”的靶点。不过，业界很多团队并未因此放弃STAT3。

图片来源：Cancer Cell 

11月11日，最新发表在Cancer Cell上的一篇论文中[1]，来自密歇根大学的一个研究团队找到了靶向STAT3的一种很有前途的新方法：他们开发出了一种基于PROTACs技术的小分子化合物，可利用天然的细胞“清理”系统来完全清除STAT3，这种机制与通过传统方法阻断STAT3的作用完全不同。

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PROTACs全称为Proteolysis-TargetingChimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，其结构看起来像哑铃一样，通过一个“连接器“（linker）连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。也就是说，PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即蛋白酶体）会降解掉被标记的靶蛋白。也正是基于这样的作用机制，PROTACs类药物被称为蛋白降解剂。

图片来源：Cancer Cell 

在这项最新发表的研究中，由华人科学家Shaomeng Wang教授带领的团队开发出了STAT3的小分子降解剂SD-36。如上图所示，SD-36招募的E3泛素连接酶为Cereblon（CRBN）。在白血病和淋巴瘤小鼠模型中，SD-36能够持久且几乎完全消除肿瘤。

SD-36在异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤活性（图片来源：Cancer Cell）

具体来说，在一种白血病小鼠模型中，SD-36消除了所有肿瘤，且小鼠保持“无瘤”状态达60天；在两种淋巴瘤小鼠模型中，当实验结束时，SD-36也清除了所有肿瘤，且“无瘤”状态已维持100多天。此外，实验表明，小鼠对SD-36耐受良好，且SD-36对降解STAT3具有较高的选择性。

“基于PROTACs技术开发的蛋白降解剂避开了旨在抑制STAT3活性的药物可能会带来的一些问题，如意外靶向STAT家族的其它蛋白。”Wang教授说。

SD-36对STAT3转录活性的影响（图片来源：Cancer Cell）

机制方面，该研究证实，诱导STAT3降解使得其在白血病和淋巴瘤细胞中的转录网络受到了强烈抑制。SD-36可通过诱导细胞周期阻滞和/或细胞凋亡来抑制急性髓系白血病细胞系（MOLM-16）和间变性大细胞淋巴瘤细胞系（SU-DHL-1）的生长。

SD-36在急性髓系白血病和间变性大细胞淋巴瘤细胞系中的生长抑制活性（图片来源：Cancer Cell） 

总结来说，研究者们认为，STAT3蛋白降解剂是一种很有前途的抗癌策略。据悉，密歇根大学已申请与SD-36及其类似物相关的专利。此外，Wang教授团队正在与一家名为Oncopia Therapeutics的初创公司合作，以完成向FDA递交SD-36 IND申请所需的研究。Wang教授表示，他们希望能够提供一个对癌症患者来说较为方便的给药方案，如每周给药一次。

Shaomeng Wang教授（图片来源：密歇根大学）

资料显示，Wang教授于1986年获北京大学化学学士学位，1992年获美国凯斯西储大学化学博士学位，1992-1996年在美国NCI做博士后研究，2001年正式加入密歇根大学医学院，并于2006年晋升为教授。目前，Wang教授已在学术期刊发表超过200篇论文，拥有数十项专利，且其实验室开发了多个进入临床试验的化合物，如口服小分子IAP拮抗剂AT-406/Debio1143、MDM2抑制剂AA-115/APG-115、Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1小分子抑制剂BM-1252/APG-1252等。

相关论文：

[1] Longchuan Bai et al. A Potent and Selective Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo. Cancer Cell(2019). 

参考资料：

1# Lasting Tumor Regression of Leukemia and Lymphoma in Mouse Models Achieved by U-M Compound（来源：密歇根大学）

2# Homepage of Professor Shaomeng Wang（来源：Wang Lab）

3# 这个药化的高质量期刊可以不收出版费，值得尝试，更值得订阅！（来源：FSeditor）