非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑（二十一）

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非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑（二十一）
发布时间: 2013-12-30 来源: 中国西部医药信息网

说明：
1、本《答疑》是本网列出的问题<实施新版GMP技术性问题答疑500题> 的续辑。由于收集的问题已超过500题，所以对题目稍作了调整。本部分问题的解答，由我国知名GMP专家邓海根先生主笔，四川省医药保化品质量管理协会技术部也解答了部分问题，由锺光德先生校订、整理。
2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010版GMP的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20）所做作的解答中，属于GMP通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。同时需要指出的是,一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国同行协会或组织的一些要求，也一并供参考。

3、凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

605、库房是否必须按照GSP的要求进行管理？实行连续的在线温度监控？

答：国际上质量风险管理的二大原则是：保证安全；合理使用资源。制药企业的库房也应按此原则处理。我国2010版药典第二部，范例第二十一条提到了如下储藏温度要求：

阴凉处	系指不超过20℃
凉暗处	系指避光并不超过20℃
冷处	系指2~10℃
常温	系指10~30℃

范例还指出：除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。

制药企业库房的温度控制，要根据产品及被储藏物品的特性来定，脱离被储藏物品的特性笼统地提“连续监控的要求”不是科学的提法。值得注意的是，库房的不同位置，温度情况不同，例如，高温点通常在库房货架的高位，因此，需要对库房温度分布情况进行测试，具体要求请参见ISPE HVAC 2009第17.7节。通常在仓库各个温湿度监测点（不同区域，不同高度）安放现场有纸温湿度记录仪（如毛发温湿度记录仪）。定期查看，更换记录纸，存档备查，例如有周记录的形式，每周更换一次，这种方式也属于连续监控的形式。

606、高效过滤器安装结束经检漏验收后，是否仍需定期检漏？

答：国际上的A、B、C、D是针对无菌药品而言的。ISPE HVAC 2009对非无菌药品有CNC的提法（第11页，表1.1 级别标准比较表，这里，CNC = Controlled Not Classified => 控制而不定级别的区域），换言之，不要将无菌药品的D级简单地套用到非无菌药品的生产上，需考虑风险情况。在HVAC的设计上，ISPE HVAC 2009中提到：“…非无菌生产区的洁净区级别应该是静态10万级。静态10万级的空调系统设计通常是将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内, 为达到级别及防止污染的要求，将高效过滤器安装在机组的排风侧；将高效过滤器安装在终端也是可以接受的，但通常没有必要”。这一点，与国内企业传统的做法有较大的区别。如果有风险评估的依据，不采用高效过滤器也是可以的，但采用的过滤器级别不应低于F-8（过滤效率不小于95%）。

通常可考虑将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内。同时按风险评估的需要在个别关键的区域安装局部的终端高效过滤器。

根据以上资料，可以理解我国2010版GMP的要求：

非无菌药品的D级只是参考，如设计中采用高效过滤器，在安装结束工程验收时，通常作检漏，但没有定期检漏的要求；

不采用高效过滤器的做法也是可以的，此情况下，根本就没有定期检漏可言；

口服剂的生产采用“控制而不定级别的区域”的方式，能更好更体现风险管理的思想。

此外，ISPE在此指南P54 第3.7节 Oral Solid Dosage (Non-Potent Compounds) 非高活性口服剂HVAC的设计及P57 第3.8节 Oral Solid Dosage (Potent Compounds) 高活性口服剂HVAC的设计中，用图及文字进一步阐述设计要求。非无菌药品的设计，可参考这些要求进行。

607、若采用单独的空调系统，单独的人流、物流设置，是否可将普通的口服固体制剂和口服β-内酰胺结构类固体药品设计在一栋制剂大楼里（双层）？

答：根据2010年修订药品GMP第四十六条（三）规定，“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；”该条款并没有要求如高致敏性药品（如青霉素类）必须采用专用和独立的厂房。

但是，普通的口服固体制剂和口服β-内酰胺结构类固体药品放在一栋制剂大楼里，除使用单独的空调系统，单独的人流、物流外，还应考虑如下几方面的风险问题：

1）相邻生产车间空气净化系统的新风口和排风口的位置，避免污染和交叉污染。

2）β-内酰胺结构类固体药品车间的人流、物流缓冲气闸设计，应避免该车间空气外泄。

3）同时注意，β-内酰胺结构类固体药品车间的人员工作服和物料运输不得对大楼公共区域造成污染。

608、颗粒剂、片剂等固体制剂工序剩余的尾料可否加入下一批产品生产？

答：先进工业国在设备制造和工艺设计中，考虑了最大限度控制尾料的量，而不采用投入下一批产品的方式。按风险管理原则，如企业有数据证明对产品的加工，安全、有效性无不利影响，应可考虑。

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