近期，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研发领域的新闻密集出现，成为新药研发关注的热点。首先是FDA授予杨森的RSV疫苗突破性疗法认定，其次，全球的大型制药企业（如赛诺菲、GSK、辉瑞、杨森等）和生物技术公司（如Novavax、Bavarian Nordic）都纷纷启动多项临床试验。另外很多新兴的创业公司也完成大额融资，例如Icosavax（5100万美元）、Meissa(3000万美元) 。中国的生物技术公司艾棣维欣生物制药(Advaccine)近日也宣布成功完成I期临床试验。大家都试图在RSV这个最重要的呼吸道疫苗领域率先实现突破，抢占数十亿美元的市场。

RSV感染与疫苗需求

呼吸道合胞病毒（RSV）可以导致上呼吸道感染（如感冒样症状）和下呼吸道感染（如细支气管炎和肺炎），它是导致1岁以内婴儿患细支气管炎和肺炎的最常见原因。根据WHO的流行病学数据，全球每年超过3300万例次的急性下呼吸道感染，300多万次就诊以及11万多例死亡与RSV感染有关。

除儿童之外，RSV感染在高龄人群中也造成了巨大的疾病负担。美国流行病学调查显示，65岁以上高龄人群每年因RSV感染死亡率为7.2例/10万人，全球每年因RSV产生的直接经济负担超过800亿美元。

因此，RSV在新疫苗研发领域一直是皇冠上的明珠，医药市场专业咨询机构EvaluatePharma曾于2018年发布市场调研报告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，预测了最具商业潜力的5款在研疫苗，其中两款都是RSV疫苗。如果成功上市，其在2024年的销售额合计将达到25亿美元。

来源：EvaluatePharma

但是，RSV疫苗研发的难度和挑战也很高。2007年世界卫生组织专家Stanley A. Plotkin教授做了关于全球最重要的十项疫苗产品研发进展的预测。十多年之后的今天，清单中的大多数疫苗产品都成功上市，但是RSV疫苗缺席了。

图2. 世界卫生组织专家Stanley A. Plotkin教授关于疫苗研发进展预测（2007年）及实现结果（2017年）

RSV疫苗艰难的研发历程

自1957年首次发现RSV病毒以来，疫苗的研发很快启动。不幸的是1960年代辉瑞公司甲醛灭活RSV疫苗（FI-RSV）临床试验中出现了重大挫折，有80%以上的受试幼龄儿童因为感染RSV后发生了严重的肺炎，其中两名儿童最终死亡。该事件导致RSV疫苗研发进入了漫长的沉寂期。

在随后的60年里，仅有两款产品获批用于RSV感染的预防，静脉注射用RSV免疫球蛋白和帕利珠单抗（palivizumab），但是两者应用人群很窄，尤其后者仅限用于具有多项下呼吸道重度感染危险因素的儿童及早产儿童，而且高昂的价格进一步限制了其使用人群。

近十年以来，RSV疫苗研发进展迅速，基于病毒颗粒、基于载体、病毒亚单位以及减毒疫苗等各种技术手段开发的产品纷纷进入临床研发阶段。RSV疫苗却一直以临床研发失败率高而着称：从临床试验公开注册平台统计的数据显示，自2015年以来超过40%的RSV疫苗及抗体研发项目终止。持续追踪RSV疫苗研发进展的PATH组织定期会公布统计，处于临床研发阶段的项目此消彼长。

图3. 目前全球在研的RSV疫苗品种（来自PATH组织）

根据目前学术界及工业界的共识，RSV疫苗的设计与研发需要克服两大难题，第一，如何让接种者产生足够水平的针对RSV病毒的抗体并提供持续保护；第二，如何避免接种者再次感染RSV病毒时出现重度肺部病理性损伤（即VED）。对于第一项难题，随着目前针对RSV病毒学的研究深入，对疫苗抗原优化和结构改造，以及新佐剂的应用等的日趋完善，激发足够量的中和抗体已不是很大的挑战；但是第二个难题VED，为各个RSV的临床项目笼罩了重重阴云。

RSV疫苗研发领域最受关注的Novavax公司的RSV F疫苗（ResVax），在临床III期试验未达到主要终点指标。MedImmune的RSV F新佐剂疫苗、BBG2Na G多肽疫苗，都因VED现象而终止临床。

Treg细胞调控技术与RSV疫苗的曙光

近年来随着细胞免疫学研究的不断深入，发现调节性T细胞（即Treg）在诸多自身免疫性疾病和炎症的发生发展过程中起到关键的抑制作用，相关疾病都可以由Treg细胞亚群水平不足来阐释，即细胞免疫过度活跃，会导致自身攻击，需要Treg细胞起到至关重要的负反馈平衡作用。因为VED现象是疫苗诱导的细胞免疫过度激活，最新基于免疫学的疫苗研发思路认为，理想的RSV疫苗需要在激活抗体的同时诱导Treg抑制细胞免疫反应，以期根本解决困扰RSV疫苗开发近60年的VED难题。

专注于Treg细胞调控技术研究的中国公司艾棣维欣生物制药在此免疫学基础上，率先使用了Treg调控技术针对VED自主设计研发了RSV疫苗BARS13，成功地诱导出具备负调控能力的Treg细胞，对RSV中VED肺炎进行有效的控制，同时其佐剂设计使抗体水平也大幅度提高。

近期，BARS13成功完成了澳洲的I期临床试验。试验采用随机、双盲设计，评估BARS13应用于健康成年受试者（FIH）的安全性和耐受性，并探索BARS13的特异性抗体反应以及细胞免疫学变化。该试验成功达到I期的临床终点，并为后续RSV疫苗目标人群（老年人及婴幼儿）的剂量摸索、免疫程序优化以及国际多中心确证性临床奠定了坚实基础。

我们看到，随着免疫学研究的不断深入，RSV疫苗的研发已看到了曙光。中国的生物技术公司也开始在国际疫苗研发格局中占据第一梯队领先地位，引领全球的研发潮流。

来源：医药魔方