▎医药观澜/报道

每年8月，是国际SMA关爱月。SMA是一种严重的遗传性神经肌肉疾病——脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy）的简称。这种遗传病对婴幼儿威胁很大，由于大多数1型SMA患者无法活过两周岁，SMA也被称作婴幼儿的头号遗传病杀手。

SMA的发病根源在于，一种被称为运动神经元生存蛋白（survival motor neuron, SMN）的缺失或失常导致。SMN蛋白对于维持人体运动神经元存活至关重要，人体内有两条可以生成SMN蛋白的基因，分别是SMN1基因和SMN2基因，但SMN1基因占主导作用，SMN2基因仅产生少量SMN蛋白（约10%）。因此，一旦SMN1基因功能失常，就会导致患者无法生成足够的运动神经元生存蛋白，患者运动神经元迅速死亡，肌肉功能逐步丧失，最终导致瘫痪，且无法完成吞咽、呼吸等维持生命的基本活动，严重威胁患者生命。

▲图片来源：123RF

公开数据显示，SMA这种病致病基因的携带率非常高，全球每45~50人中就有1人携带SMA致病基因。虽然SMA主要是在婴幼儿期发病，但患者可能是从婴儿至成人的任何年龄段，临床上通常分为SMA1型、SMA2型、SMA3型，即婴儿型、中间型及成年型，其中婴幼儿期的1型SMA最有常见。

尽管这种疾病威胁很大，但幸运的是，由于其致病因较为明确，SMA成为最有望取得研究突破的神经肌肉疾病之一。过去几十年，随着人类对这种疾病遗传学和病理生理学理解的不断加深，为药物治疗和基因治疗提供了基础。

尤其近几年，可以说是开创了药物治疗的新纪元。2016年全球首款SMA药物Spinraza获批在美国上市，之后陆续在多个国家上市，给越来越多的SMA患者带来了新生。进入2019年，SMA的治疗格局发生新的变化，美国FDA于5月批准了第一款SMA基因替代疗法。而在中国，SMA患者也正迎来新的治疗希望。

渤健：全球首款SMA药物Spinraza注射液

2016年，全球首款SMA药物Spinraza（诺西那生钠注射液）获得FDA批准在美国上市，并被授予孤儿药资格。这是渤健（Biogen）旗下的一款反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)药物，最早与Ionis公司合作开发，渤健于2016年获得该药全球独家权利。

Spinraza的作用机理是，通过与SMN2基因转录形成的mRNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而增加正常SMN蛋白的表达量。这一疗法可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，从而维持运动神经元的生存。2018年，Spinraza荣获“医药界的诺贝尔奖”——国际盖伦奖2018年度最佳生物技术产品大奖。

该药首次获批后，陆续在全球多个国家和地区获批上市，为更多SMA患者带来了治疗希望。目前Spinraza已在40多个国家和地区获批。截至2018年6月30日，全球已有超过8400名婴儿、儿童或成人SMA患者接受了该药的治疗。2019年2月，Spinraza正式在中国获批，用于治疗5q SMA。5q SMA是该病的最常见形式，约占所用SMA病例的95%。这给中国患者带来了首款SMA治疗药物。

诺华：全球首款SMA基因替代疗法

2019年5月3日，美国FDA批准了第一款SMA基因替代疗法 。这款疗法是由诺华（Novartis）公司开发的Zolgensma，用于治疗1型SMA患者。

Zolgensma是一款基因疗法，它将能够正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，并且对转基因进行了改良，能够提高生成SMN蛋白的能力。该药的设计旨在让患者接受1次治疗后，能够在细胞中长期表达SMN蛋白，从而达到“治愈性”效果。

据悉，已经有超过150名患者接受了Zolgensma的治疗，研究表明95%的患者不会因为体内对AAV9的抗体水平而无法接受这一基因疗法的治疗。基于其优势，该基因疗法曾获FDA授予突破性疗法认定，欧盟的PRIME（重点药品快速审评程序）认定和日本的SAKIGAKE（先驱药品）认定。该药最初由AveXis公司开发。2018年，诺华收购AveXis并获得这款基因疗法。

罗氏：口服SMN2 RNA剪接调节剂risdiplam

除了已经获批上市的两款疗法，全球领域还有多款针对SMA的在研项目处于临床阶段。医药观澜查询Clinicaltrials.gov，上面登记了全球共计19项针对SMA的临床研究，分别来自AveXis、渤健、罗氏、GSK和诺华等多家公司。

▲全球SMA临床研究项目登记信息（数据来源：Clinicaltrials.gov）

其中备受关注的是，由罗氏（Roche）与SMA基金会和PTC Therapeutics合作开发的一款口服SMN2 RNA剪接调节剂risdiplam，该药正在1月龄至60岁的SMA患者中进行临床研究。Risdiplam主要通过调节SMN2 RNA的剪接过程，增加能够产生正常SMN蛋白的mRNA的水平，从而缓解患者症状。据悉，这一治疗SMA的策略与已获批的Spinraza非常相似。不同之处在于，Spinraza使用反义寡核苷酸调节RNA剪接，需注射至脑脊液中，而risdiplam是一款可口服使用的小分子药物。

今年5月，罗氏旗下基因泰克（Genentech）宣布了两项临床试验最新结果，risdiplam不但可改善1型SMA患者的症状，还可以用于治疗2型和3型SMA患者。据悉，基因泰克计划将最新临床数据纳入向FDA和EMA递交的监管申请中，预计将在2019年下半年递交申请。

在中国，SMA治疗正迎来历史性变化

在中国，SMA疾病治疗在2019年发生了重大变化。2019年2月25日，渤健的Spinraza注射液（诺西那生钠注射液）正式在中国获批，给中国SMA患者带来了首款治疗药物。在此之前，SMA已被列入中国国家卫生健康委员会等部门联合制定的《第一批罕见病目录》，该目录的推出旨在支持罕见病的诊断和治疗。

除此之外，医药观澜查询中国药物临床试验登记与信息公示平台，上面针对SMA的临床研究有两项，均是由罗氏开展的临床研究。罗氏与合作伙伴正在对risdiplam，在1月龄至60岁的SMA患者中进行临床研究。据悉，中国也加入了关键性临床研究。

图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台

我们很高兴看到，人类在与SMA的斗争中，取得了这些重大的、里程碑式的胜利。科学家的努力，让人类看到疾病不断被攻克。

对于SMA这样的罕见遗传病来说，基因检测、产前诊断等医学技术的应用，也让疾病筛查也越发普及，为人类预防和治疗奠定了坚实基础。此外，随着全球领域对创新疗法和罕见病药物研发的政策支持，相信会有越来越多的创新疗法面世，攻克更多遗传病，挽救更多患者生命。

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[1]Novartis announces FDA filing acceptance and Priority Review of AVXS-101, a one-time treatment designed to address the genetic root cause of SMA Type 1. Retrieved May 2, 2019, from http://investors.avexis.com/phoenix.zhtml?c=254285&p=irol-newsArticle&ID=2378942

[2]New SPINRAZA® (nusinersen) Data Unveiled at AAN Annual Meeting Show Continued Improvement in Motor Function for Broad Age Range and Survival Benefit for Infants

[3]脊髓性肌萎缩症（SMA）的前世今生.Retrieved Agu 15, 2019, from渤健生物官微

[4]遗传致病！每45人中就有1人携带这种缺陷基因.Retrieved Agu 7, 2019, from罗氏制药官微