随着新型耐药机制和多药耐药菌的不断出现以及蔓延，对新抗生素的需求达到了前所未有的高度。然而，当前可用的抗生素几乎都是基于30多年前的科学发现。近年来，由于科学障碍和投资回报降低等因素，导致许多大型制药公司放弃了抗生素发现项目，也导致了抗生素管线的贫瘠。

从2014年，皮尤慈善信托基金的抗生素耐药项目开始每半年跟踪一次小分子抗生素的临床管线，以揭示临床开发中的产品概况。这一分析有助于证明旨在刺激抗生素创新的相关政策的必要性。近日，在《自然综述·药物发现》的一篇文章中，皮尤慈善信托基金展示了过去5年来收集的数据，以提供对候选抗生素通过临床管线的洞察。

这一纵向分析，强调了长期以来对开发中的抗生素太少而无法满足当前和预期患者需求的关注。自2014年以来处于临床开发某些阶段的67个抗生素中，20个新的候选抗生素已进入管线，10个产品已获得批准，17个被暂停或停止开发，另有10个候选抗生素停滞不前（定义为自2014年以来仍处于同一临床发展阶段）。

尽管在发现抗革兰氏阴性菌的新型抗生素方面遇到了大多数科学挑战，但停滞不前或停止开发的候选抗生素中近75%针对的是革兰氏阳性菌，主要是金黄色葡萄球菌或艰难梭菌。此外，在代表新化学类别的17个候选抗生素中，近一半要么停滞不前，要么停止开发，而其余50个基于先前类别的抗生素，不到三分之一在同一时间段内停滞不前或停止开发。

由多药耐药或广泛耐药革兰氏阴性病原体引起的细菌性感染对新的抗生素存在着持续增加的未满足需求。此外，这些病原体中的一部分已经显示出对碳青霉烯类（最后的抗生素防线之一）的耐药性增加，并且被世卫组织确认为研发的关键需求，包括碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）和铜绿假单胞菌（CRPA）。在这项分析中，67个化合物中只有18个有潜力解决其中至少一种病原体，其中4个已经停止开发。剩下的14个仍然处于开发或已批准的抗生素中，大部分针对大多数CRE具有潜在活性（13个化合物），少数针对CRAB（4个化合物）和CRPA（3个化合物）具有潜在活性。

不动杆菌和假单胞菌由于其特殊复杂的外膜结构，包括渗透屏障和各种各样的外排泵，给药物开发人员带来了重大挑战。此外，即使在体外或体内对特定亚群具有活性，但通过临床试验证明对这些耐药病原体的有效性仍然是非常困难的，并且自2014年以来FDA批准的10个抗生素中，没有一种的药物标签可用于对抗CRE、CRAB或CRPA。

总的来说，对抗菌药物开发的纵向分析突出了管线中仍然存在的关键缺口。然而，由美国国家过敏和传染病研究所和生物医学高级研究与发展局领导的旨在加速新抗生素研发的举措，由创新药物计划（IMI）、助力战胜耐药细菌计划（CARB-X）以及包括全球抗生素研究与开发伙伴关系（GARDP）、皮尤慈善信托基金、威尔康基金会在内的非营利组织发起的支持新抗生素开发的公-私伙伴关系，为对抗抗生素耐药带来了新的希望。文章指出，创新的经济模式现在对于确保新型抗生素的可用性至关重要。

参考来源：The small-molecule antibiotics pipeline: 2014–2018