靶向治疗是目前抗癌药物研究的热点，它所代表的是高端精准治疗的医疗理念。靶向治疗通过应用患者的基因突变信息，进而达到精准的防、治肿瘤的目的，是一种高效而又安全的治疗肿瘤的方法。

现在国内外获批的靶向药物有很多，按照作用靶点可以归为以下的这几类：

1、EGFR-TKIs

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。

2、ALK-TKIS

ALK（Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶）是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23，编码 1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。

3、ROS1重排

ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一，在多种肿瘤细胞系中高度表达。

正常情况下，ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。

而当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。

克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物：2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌。

2017年9月，NMPA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌。且在ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗中，获得了2019版的CSCO指南Ⅰ级推荐。

从目前在研的药物可以看出用于ROS1重排的靶向药物与ALK基因突变的药物也有重叠之处。还有一些药物是获批了针对其他靶点的适应症，但在后期的针对ROS1突变患者的小样本临床研究中，表现出了非常好的疗效。因此，也正在积极开展相关临床试验。

4、MET基因突变

MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。

目前有很多针对MET基因突变的靶向药相关临床试验正在进行中。

5、HER-2基因突变

人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR。ERBB2，就是Her-2，HER2与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体，在配体结合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，进而使其作用物磷酸化，并激活下游信号通路。

HER2基因突变是肺癌的致癌驱动因素，主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。还可见于其他肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。

HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。

6、BRAF抑制剂

BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的，该基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF与CRAF和ARAF具有较高的同源性，在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。

BRAF抑制剂又可以分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）抑制剂两类。

多靶点激酶抑制剂：对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应症较广，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。

BRAF V600E（单靶点）抑制剂：对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，这类抑制剂目前主要获批用于治疗黑色素瘤，如维罗菲尼(Vemurafenib，维莫非尼)、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。

7、BRCA基因突变

BRCA是人体的一种基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代，分别位于第17号和第13号染色体，均为抑癌基因，其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种，其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%－0.3%，其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。它们的突变与乳腺癌和卵巢癌有着密切的关系。多项临床研究显示，携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌、卵巢癌发病风险增加，其他如输卵管癌、胰腺癌等发病风险也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。

8、MSI（微卫星不稳定）

微卫星不稳定( MSI) 又称复制错误，是指由于基因复制错误引起基因组中重复序列次数的增加或丢失，导致微卫星片段长度发生了缩短或延长。2 个或 2 个 以上位点的不稳定定义为微卫星高度不稳定( MSI-H) ;1 个位点不稳定为微卫星低不稳定( MSI-L) ; 0个位点不稳定为微卫星稳定（MSS）。

最初的研究认为 MSI 是遗传性非息肉病性结直肠癌 ( HNPCC) 特征性的分子变化，与人类错配修复基因 ( MMR) 的种系突变有关。MSI-L和MSS等同于pMMR的概念，MSI-H等同于dMMR的概念。

最早期微卫星高度不稳定的检测主要针对结直肠癌，目的是帮助Lynch综合征的诊断。后来对于结肠癌术后的患者常规做微卫星不稳定检查，特别是II期的患者，通过微卫星不稳定检测决定是否需要化疗。近年来，随着免疫检测点抑制剂的使用，把MSI-H/MSI/MSS推向了风口浪尖。因为携带MSI-H的实体瘤(小肠癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等)对PD1/PD-L1效果比较好。

2018月，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）获FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者。这是FDA首次不依照癌种而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法。同时也批准了Nivolumab（Opdivo?、欧狄沃）用于治疗MSI-H或者dMMR结直肠患者。

9、KRAS基因突变

KRAS基因是科学家从人体内发现的第一个癌基因。早在1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。后来进一步的研究也发现了KRAS突变致癌的原因，KRAS基因负责编码并制造一种称为K-Ras的蛋白，该蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。

因此KRAS基因就像人体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦KRAS基因发生突变，第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸，这种变化会改变KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。

10、PIK3CA基因突变

PIK3CA突变约80%发生在螺旋区（Helical）和激酶区（Kinase）这两个热点区域，最常见的三个突变是外显子20上的H1047R，外显子9上的E542K和E545K。目前有相当多的研究证实，PIK3CA突变在许多不同类型的实体肿瘤中均存在，其中，发现概率较高的主要有：肺癌、结直肠癌和乳腺癌。

11、抗VEGF单克隆抗体

贝伐珠单抗（安维汀）是第一个针对VEGF靶点的人源化的单克隆抗体，具备高亲和力且特异性地结合 VEGF，达到抑制肿瘤血管增生的作用。 用于转移性结直肠癌的一线治疗、非鳞状非小细胞肺癌、复发性胶质瘤等多个适应症。

安维汀如果是两周使用的剂量为5mg/kg，如果是三周使用的剂量为7.5mg/kg。按50kg的病人来说，一个月使用安维汀的剂量为500mg，目前市场上的安维汀是100mg 一支，每支单价 1935元。

12、抗EGFR单克隆抗体

西妥昔单抗（cetuximab，又名IMC-C225，Erbitux）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，它选择性地与表皮生长因子受体(EGFR)结合，在临床前试验中显示对多种肿瘤细胞株具有抗瘤活性。已被证实它对头颈部癌，非小细胞肺癌和结肠癌等多种肿瘤有效。西妥昔单抗 使用之前必须做基因检测，如果存在RAS、BRAF野生型才可以使用爱必妥。初始计量为400mg/㎡，其后每周250mg/㎡。

总结

以上，是关于靶向治疗的小小总结，篇幅有限，所以很多东西都省略了，部分药物的靶点以及适应症等信息并不全面，在前面的表格中我只罗列了较为有代表性的一些。

因为，目前很多的靶向药覆盖的靶点不止一个，获批适应症也不止一个，国内外的获批也不一样。总的来说，很多国外原研的药物适应症获批这一块，还是走在中国前面的。不过，我们也正在逐步追赶国外的步伐，国内有很多临床试验正在做，包括外企原研的、国内原研的和国内仿制的都有。

大部分药物疗效都是确认的，这就是免费用药的好机会呢，对于国内的患者而言简直是打着灯笼都难找的好事。一旦等到药物在国内上市了，就错失了这样大好的机会，到时都是明码标价，只能花大价钱去买。

另外，不用我说，大家都知道，一般的靶向治疗药品才上市的时候，价格都比较贵，并且很多时候都是供不应求的，可能有钱也不一定能买到。

最后，对于临床试验，大家不要有太大的心理负担，参加临床试验并不是小白鼠。有很多很多的患者是抢着想入组临床试验的。

早些时候免疫治疗比如“O药”纳武利尤单抗刚开始入组中国患者，想做上市前临床研究的时候，有很多患者听到消息都是主动来找我咨询，因为此前“O药”在国外的临床试验取得了非常好的疗效，但是去国外治疗花费太大，所以大家在听到这一消息的时候都很想在第一时间去尝试。最后患者由于自身一些原因没能成功入组，患者本人感觉到非常非常遗憾，认为错失了一个很好的治疗机会。后来，“O药”上市，患者家属第一时间要求使用，最后用下来发现疗效很不错。

来源：美中嘉和肿瘤防治   作者：邱立新