在药物研发方面，战略重点是解决高度未被满足的医疗需求。“未被满足的医疗需求”是医疗保健领域广泛使用的术语，但没有通用的定义。现行治疗标准决定了当前未被满足的医疗需求，而未来未被满足的医疗需求(即，当新药进入市场时未被满足的医疗需求)以及新药在多大程度上解决了未被满足的需求会显著影响其对于患者的价值。有关于在未来特定环境下的未被满足的医疗需求，我们已经定义了六个维度的关键驱动因素。在缺乏量化标准的情况下，结构化专家评估技术，如德尔菲法，可以指导新药研发策略，特别是针对早期研发资产。

1.引言

在药物研发产品组合管理中，战略重点在于解决高度未被满足的医疗需求、未来药物治疗的临床差异化以及组合资产在不同开发阶段的商业化潜力。对于处于研发后期的资产，商业化分析对决策和管线估值具有重要的贡献。然而，由于高度的不确定性，特别是在研究和早期临床开发阶段，强调药物开发早期阶段的商业化潜力，可能导致根据商业化潜力而不是科学严谨程度来决定推进项目。在开发的中期和后期，由于科学原因而导致的较高失败率可能就是这种决策的结果。

解决高医疗需求被视为临床开发的重要价值驱动因素。因此，许多公司将医疗需求评估纳入他们对早期项目和产品组合决策的评价中。虽然对项目的商业化潜力评估是基于标准的方法，例如计算净现值(net present value，NPV)或风险调整后的NPV，但是没有标准化的定义和方法来评估和比较产品组合中开发项目的(未被满足的)医疗需求。然而，“未被满足的医疗需求”在医疗保健领域被广泛使用。例如，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)启动了优先药物(Priority Medicines，PRIME)计划，以加强对针对未被满足医疗需求的药物开发的支持，但对于“未被满足的医疗需求”却没有通用定义。已经开发了不同的方法来定量评估公共卫生部门的医疗需求，例如，世界卫生组织(WHO)使用的残疾调整生命年(disability-adjusted life-years，DALYs)或者英国国立临床研究院（NICE）使用的质量调整生命年(quality-adjusted life-years，QALYs)，用于健康经济价值评估。DALYs提供跨地理区域的健康生命年的综合测量，可以为流行病学模式的评估提供信息，并可能帮助确定研发投资的优先级，而QALYs代表个体对不同健康状态的偏好。这两种方法都依赖于为疾病状态定义效用值(或效用)。这可以是传统的效用量表，定义了效用为0表示“死亡”，1表示“完全健康”；或者效用得分是通过使用标准博弈和时间权衡等技术进行直接测量，或间接使用效用加权指数来分配。然而，DALYs、QALYs和效用数据集还不是广泛可获得的，而且精细度通常不足以评估多样化和创新的研发项目组合。

因此，作者回顾了来自学术界、FDA、WHO和NICE出版物的可用信息，并访谈了>20名内部和6名外部专家，他们分别在研发、市场准入、定价、患者倡导和监管领域工作。文献回顾和访谈证实，现有的方法没有一种能够以适合我们目标的方式全面地捕获和描述医疗需求。为了得出一种适合系统描述和评估医疗需求的方法，根据文献和专家访谈的见解，开发并定义了关键驱动因素和维度。此外，决策质量依赖于减少不确定性和度量那些被认为是不可度量的事情的方法。考虑到项目团队天生的“偏爱乐观主义”，带来寻求前进的行为，不仅要评估什么是重要的（这里指未被满足的需求），而且由谁来评估以及何时应用评估都是重要的（即，现在VS未来；例如，上市时间）。使用专家小组来评估所有未来研发资产对各自适应症中未被满足医疗需求的预期影响，可以提供一个半定量的描述，有助于更好地进行产品组合决策，特别是在开发的早期阶段。

2.未被满足医疗需求和未来未被满足医疗需求的定义

某种疾病的全部未被满足的医疗需要包括两个部分：个体患者的未被满足的医疗需求以及未被满足的社会需求。后者，例如由发病率和患病率等流行病学数据、疾病费用和对社会的间接费用所推动，并不在我们的考虑范围内，但肯定补充了更加以科学驱动的未被满足医疗需求的评估。从患者的角度来看，如果没有可用的治疗方法，这显然就是未被满足的医疗需求（图1）。如果标准疗法可用，现行治疗标准(standard of care，SoC)决定了对给定适应症的剩余未被满足的医疗需求（即改善个体健康的差异）。当一种新药进入市场时，它所解决的未被满足需求的程度将显著影响对于患者的价值。未来未被满足的医疗需求由未来的SoC决定。例如，未来SoC也许是有一定可能性在新药上市前推出的竞品研发资产。

图 1

要对未来未被满足的医疗需求进行合理评估，关键是要对特定研发资产所要解决的适应症和目标人群进行详细的理解和定义，这应该是评估的第一步。在疾病进展的情况下，需要考虑疾病的不同阶段，或不同的治疗路线，因此可能需要进行多种不同的评估，以反映疾病进展中的这种动态。需要考虑实际的临床SoC以及典型的背景治疗、潜在的相关标签外药物、替代治疗方法(例如，医疗器械或数字解决方案)或支持性治疗措施。在许多情况下，地区差异及不同的患者亚群也会影响评估时考虑的SoC，从而影响研发资产的临床开发策略。该过程的最后一步是对竞争环境进行分析，以了解相关竞品研发资产可能实现的附加净临床获益，并对这些研发资产进入市场的时间框架和可能性进行评估。随着基因或细胞治疗等新技术的进步，甚至在某些疾病领域的持续和长期治疗也可能需要考虑。

3.确定未被满足医疗需求的维度

我们已经定义了六个维度作为(未来)患者未被满足特定医疗需求的关键驱动因素（表1）。单独评估这些维度可以提高项目及组合讨论的透明度。

3.1死亡

受访者以及监管和定价机构一致认为，死亡是疾病负担的主要方面。总体生存中位数是肿瘤适应症中普遍接受的终点。在其他疾病领域，30天或年度死亡率可能是更为相关的参数。

3.2症状或疾病负担

疾病负担包括个体患者所经历的疾病相关的症状。除了患者直接报告的症状外，疾病进展的风险(如肿瘤大小的变化)或发生非致命性事件的风险(如住院、心肌梗死、缺血性中风)也是必须考虑的因素。症状负担可以被认为是患有某一疾病的患者报告的症状严重程度和影响的总和。《不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)》列表提供了可能出现的症状的具体例子，以便根据严重程度对其进行排序。使用特定的患者数据增强CTCAE差异化可能有助于评估维度；例如，疼痛评估采用视觉模拟评分(visual analog scale ，VAS)或数字评分量表(numerical rating scale ，NRS)，从0(无痛)到10(可以想象的最严重的疼痛)。在临床研究或基于真实世界的证据，将有一定概率影响患者健康状况的事件标记可以表示为无进展生存期或进展时间(以年为单位)或事件率(以%为单位)。

3.3副作用

除了患者所经历的疾病相关的症状外，现有治疗方案（SoC）的副作用和(严重)不良事件反映了患者的疾病负担，以及未被满足的医疗需求。治疗相关的副作用和(严重)不良事件通常根据其严重程度和频率进行分类。严重程度可以基于CTCAE，范围从轻度(无症状或轻度症状，仅临床或诊断性观察，不需要干预)到中度(最低限度的局部或非侵入性干预)到严重(医学意义重大，但没有立即危及生命；但是需要住院或延长住院时间)至危及生命(需要紧急干预)。频率通常是基于普遍接受的分类，很常见（>1/10），常见（在1/100与1/10之间），不常见（在1/1000与1/100之间），罕见（在1/10000与1/1000之间）与非常罕见（<1/10000）。

3.4治疗带来的不便

基于现有治疗方案（SoC）的治疗不便，未被满足的医疗需求是由侵入性、治疗频率及持续时间混合驱动的。治疗的不便直接影响患者对健康相关生活质量的感知。一种治疗方法的侵入性，包括与之相关的不适感，其严重性从口服治疗、局部注射或输液时的局部应用或吸入，到内镜下的介入治疗或局部麻醉下的手术，直至最后，如肾透析或全身麻醉下的手术，均有增加。这种治疗的频率可以在每几个月一次、每月一次、每周一次、每天一次和每天多次之间变化。保证治疗的时间在几天或几周、几个月、几年、>10年和无限期之间变化。这三个因素是紧密联系的；例如，从患者的角度来看，在完全麻醉下进行一次手术来治愈一种疾病，可能比持续几年每天都要进行一次口服治疗要好。

3.5患者感知

这一维度描述了患者感知的生理和心理健康，通常反映在已建立的健康相关生活质量(health-related quality of life，HRQoL)问卷中（如EQ-5D、SF-36或者特定疾病的问卷）。患者感知包括其他维度的许多方面。因此，可以特别注意以前没有涉及的方面，例如对活动和心理负担的影响。例如，日常生活活动(activities of daily living，ADL)是通过执行日常任务和娱乐活动的能力来定义的，包括人们的自理方面的ADL（如洗澡、穿衣、脱衣、自己吃饭、上厕所或吃药）、使用工具方面的ADL（做饭、买杂货或衣服、打电话、理财或去药房）以及移动方面的ADL（散步、娱乐、锻炼或旅行）。心理负担表明疾病对患者心理健康的影响有多大。不确定性、身体形象、自主性、角色或活力等因素都会对患者的心理负担产生影响。他们的评分可以基于SF-36(36项简短的健康调查)维度。

3.6用于疾病或治疗(效果)的时间

这个维度可用于区分慢性VS急性疾病以及症状性VS治疗性VS延长生命的治疗方案。通常，在慢性疾病中，疾病发生的越早，因此持续的时间越长，个体的总体负担就越重。在疾病上花费的时间与未被满足的医疗需求之间的关系可以是成比例的(症状性VS治愈性治疗，时间越短“越好”)，也可以是成反比的(症状性VS延长生命的治疗，在疾病中花费更长时间比过早死亡更可取)。除了花在疾病上的时间外，给定环境中的时间因素也可以表示为治疗(效果)持续时间。治疗时间可以用来区分长期VS短期治疗（例如，如果治疗时间受到副作用的限制）。治疗效果的持续时间也是相关的，可能与治疗的持续时间有显著的不同(例如，在手术或基因治疗治愈疾病的情况下)。

4.评估未来未被满足医疗需求的技术

在缺乏量化标准的情况下，以及在尚未建立精确科学关联的领域，结构化专家评估技术可以指导决策。德尔菲法（Delphi method）起源于20世纪60年代，是一种沟通技术，作为一种系统的、交互式的预测方法，依赖于一个专家小组。专家(如科学家、患者和其他利益相关者团体的代表)在几轮评估中回答问卷。在这个过程中，他们集中在可能的最佳答案上，而答案的范围将会缩小，因为专家被鼓励根据他们同伴的回答修改早期的答案。这种技术也可以应用于面对面的会议，这被称为迷你Delphi （mini-Delphi）。

作为评分工具，我们选择了VAS：一种心理测量反应量表，用于无法直接测量的特征，并用作疼痛量表，例如子宫内膜异位症患者。对于评估主题的共同理解可以确保这一过程取得合理结果。因此，对专家小组进行认真的准备和有重点的概述，说明需要评估的指标和研发资产是至关重要的。为确保专家小组的评估不会受到一位或多位意见领袖的过度影响，建议至少通过电子投票工具匿名进行第一轮评估。

在我们对未被满足的医疗需求进行更加系统的评估过程中，受访者被要求在两个端点之间指明一个位置：一个表示没有任何治疗的疾病状态(等于100%未被满足的医疗需求)，另一个表示理想状态(即没有这种疾病，等于0%的未被满足的医疗需求)。在图2的示例中，定义了给定研发资产的疾病背景，专家指出了这两个端点之间的位置。他们选择的位置，反映了他们对当前和未来未被满足的医疗需求的预期，同时也反映了一旦被评估的研发资产进入市场，同样的适应症中剩余的未被满足的医疗需求。通过这种方法，针对适应症的未来未被满足的医疗需求由剩余空间进行量化，直到理想状态，这代表了可以改进的空间。这两个位置之间的差异，我们称之为“Delta对未来未被满足的医疗需求”，定义了专家对该研发资产预期的疗效大小或临床差异化潜力。如上所述，我们确定了六个维度来描述患者未被满足的医疗需求。针对给定疾病背景和研发资产分别评估这些维度，可以提高有关研发资产差异化的关键驱动因素的透明度。蜘蛛图可用于更全面的数据集的可视化（图3）。

图2

图3

5.应用领域

在研发的早期阶段，战略重点在于解决高度未被满足的医疗需求。与未来SoC相比，在高度未被满足医疗需求的领域中，疗效显著的潜力和明确的临床差异化通常决定了项目及组合的价值。在不同的（亚）适应症中对当前或未来未被满足的医疗需求进行评估，可以提供有价值的见解，指导制定针对单个项目的最佳开发战略。为确定总体项目组合价值和项目之间的优先级，评估差异化潜力(Delta对未来未被满足的医疗需求；图2)可以作为项目组合管理工具。分别激发不同利益相关者群体或区域的观点和偏好可以产生有价值的额外见解。例如，患者的偏好和优先级可能与医疗专业人员、监管机构或行业不同，美国、欧洲和亚洲的偏好也可能不同。

专家小组的选择和概述是整个过程成功的关键因素。在要求不同的高级管理小组评估我们早期开发组合的情况下，我们能够清楚地区分指标和项目，并获得令人信服的总体结果。在不同的指标和项目之间实现了广泛的评分。这与之前的“交通灯”评估形成了鲜明的对比，在以前的评估中，绝大多数的项目组合都被评为高度未被满足的医疗需求，因此最终被纳入“绿色桶”。还可以观察到对总体项目组合潜力持有或多或少乐观看法的个别投票者的差异，这清楚地表明，该方法对于引出不同利益相关者群体的观点是有价值的。在另一个场景中，负责我们早期开发组合中各种研发资产的项目团队被要求分别评估给定研发资产在不同指标下的六个维度。然后，在讨论指标选项空间时，将蜘蛛图用于可视化，并能够容易快速地查看整个项目组合的差异化潜力。

6.结语

特别是在研发的早期阶段，战略重点应放在解决高度未被满足医疗需求的领域。在研发后期阶段，项目评估的进一步标准被添加，例如商业化分析，这也有助于决策和管线评估。未来未被满足的医疗需要(即，新药上市时未被满足的医疗需求)，以及新药在多大程度上满足了这一需求，从而对价值产生了显著影响。对未来未被满足的医疗需求进行系统和差异化讨论的共识和方法是药物研发战略和项目组合管理的基础。在缺乏量化标准的情况下，结构化专家评估技术(如Delphi方法)可以指导项目组合策略。
本文编译自“Future unmet medical need as a guiding principle for pharmaceutical R&D”，该文章于2019年6月发表在《Drug Discovery Today》期刊。
文章来源：生物制品圈