免疫治疗是继传统手术、放射治疗、化学治疗之后逐步发展起来的治疗方法。近年来，随着免疫治疗的发展，肺癌的治疗模式也发生了改变。一些临床试验结果显示，与标准化疗相比，免疫治疗能够改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。那么，免疫治疗与化疗联合效果如何呢？近期一项发表于Lancet Oncology上的IMpower130研究给出了答案。

IMpower130是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机研究，入组既往未接受化疗的Ⅳ期非鳞状NSCLC患者，评估Atezolizumab(Tecentriq)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)相对于单纯化疗的疗效和安全性。

研究共入组723例患者，以2:1的比例随机分配至免疫联合化疗组（Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇）或单独化疗组（卡铂+白蛋白紫杉醇）。研究的共同主要终点为研究者根据实体瘤疗效评价标准RECIST v1.1评估的意向性治疗野生型患者(ITT-WT)的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

结果显示，在ITT-WT患者亚群中，免疫联合化疗组在生存期上有明显的获益:

中位OS:与化疗相比，免疫联合组中位OS为18.6个月（95％CI 16.0-21.2），化疗组为13.9个月（95％CI 12.0-18.7）（HR=0.79, 95％CI 0.64-0.98, p=0.033），免疫联合化疗组使患者生存时间显著延长近5个月。免疫联合组的1年和2年OS率分别为63.1%和39.6%，而化疗组为55.5%和30.0%。如图1。

图1：ITT-WT人群OS

中位PFS：免疫联合化疗组对比单独化疗组：7.0个月（95％CI 6.2-7.3）vs 5.5个月（95%CI 4.4-5.9）（HR=0.64, 95％CI 0.54-0.77, p <0.0001），且免疫联合治疗组使患者疾病进展或死亡风险显著降低36%。如图2。

图2：ITT-WT人群PFS

安全性方面，Atezolizumab联合化疗组合的安全性与单一药物已知的安全性一致，未发现新的安全信号。最常见的3级及以上的治疗相关不良事件是：

中性粒细胞减少症：联合组32% vs 化疗组28%；

贫血：联合组29% vs 化疗组20%；

联合治疗组有73.2%的患者报告3~4级治疗相关不良反应，而单纯化疗组有60.3%。

免疫和化疗的协同作用及其机制

化疗药物可以通过激活肿瘤免疫反应来根除残余的肿瘤细胞,从而达到长期的临床缓解目的。化疗药物主要通过如下 3 个机制激活免疫反应。

1. 直接刺激先天性免疫反应和获得性免疫细胞。

化疗可引起肿瘤细胞表面的甘露糖-6-磷酸受体表达上调,活化细胞毒性 T 淋巴细胞产生的颗粒酶 B 更易透过并进入肿瘤细胞,并且化疗可使肿瘤细胞对颗粒酶 B 更加敏感,可以在一定程度上避开细胞毒性 T 淋巴细胞调节杀伤细胞时对穿孔素的需求,从而可以直接杀伤旁观肿瘤细胞。

2. 阻断促进肿瘤进展的免疫抑制通路。

Treg和髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)是肿瘤宿主体内存在的免疫抑制性细胞,而化疗可以通过引发细胞凋亡等机制清除这类免疫抑制性细胞,从而发挥疗效。

3. 提高肿瘤细胞的抗原性和免疫原性或加强免疫效应机制的敏感性。

免疫原性是指能够刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的能力,当肿瘤细胞在化疗的作用下发生应激反应时,细胞表面的热休克蛋白(HSP) (尤其是 HSP70 和 HSP90)表达增加,从而引发特异性抗肿瘤免疫反应,即肿瘤的免疫原性细胞死亡 (ICD)。化疗促进肿瘤细胞产生 ICD 时,死亡细胞的质膜成分在特定事件顺序上发生变化。肿瘤细胞免疫原性信号的产生可能与化疗导致的自噬相关, 化疗可能引起分解代谢酶激活而破坏细胞器,从而导致肿瘤细胞死亡。通过刺激特殊类型的细胞凋亡,激活对死亡细胞相关抗原的获得性免疫反应。

总之，IMpower130研究将Atezolizumab联合化疗用于EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者的一线治疗，结果在OS和PFS上都显示出了显著的临床获益，并且安全性上也是可控的。本研究进一步支持免疫治疗联合化疗作为转移性NSCLC的一线治疗策略在临床推广。

参考文献：

West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019.