多年来，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗方法一直都是：化疗+EGFR抑制剂西妥昔单抗。但事实显示，这种治疗方法对高达15%具有BRAF V600E突变的mCRC患者来说往往是无效的。

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BRAF V600E突变是黑色素瘤的常见突变，这次却在转移性结直肠癌中也“华丽登场“，着实让各位科学家大吃一惊！

研究学者们还发现携带这种突变的患者在接受传统治疗之后竟然产生了西妥昔单抗的耐药性，抑制癌细胞生长变得无效。如何治疗这类患者，成为了研究学者们需要再次攻克的难关。 

Scott Kopetz博士 图片来源：安德森癌症中心

休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的医学博士Scott Kopetz博士及其团队开启了“头脑风暴”，他们猜想是不是可以将黑色素瘤的抑制剂借用过来抑制BRAF V600E突变，然后配合使用西妥昔单抗药物对结直肠癌进行靶向治疗呢？

三联疗法的潜在力量

于是，一项长达10年的没有化疗的靶向治疗—BEACON CRC项目开启了。这是世界上第一个也是唯一一个旨在测试mCRC和BRAF V600E突变患者BRAF / MEK联合靶向治疗的III期试验。这是一项与全球200多个中心、机构合作的国际性研究。

BRAF和MEK都是对调节细胞生长具有重要作用的蛋白质分子。Encorafenib阻断V600E突变的BRAF分子的信号传导途径，而Binimetinib通过MEK分子阻断来自V600E-或V600K-突变的BRAF分子的信号传导。因此，这两种药物不仅是黑色素瘤的“珍宝“药物，也是用来抑制结肠癌中BRAF突变的上乘之选。

Encorafenib和Binimetinib 图片来源：FDA

研究人员将665位BRAF V600E突变型mCRC患者随机分配为三组，其中一组（n=224）接受Encorafenib，Binimetinib和Cetuxumab的三联靶向疗法，另一组（n=220）接受Encorafenib和西妥昔单抗的双联疗法，而最后一组（n=221）接受伊立替康或亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）和西妥昔单抗的标准疗法。 

更长的生存和更好的反应 

10年中，研究不断推进，研究人员们将三联体组与对照组进行比较的OS（总体生存率）和ORR（客观缓解率）作为研究的主要终点。双联组与对照组的操作系统，以及PFS（无进展生存期），响应持续时间和安全性，作为次要终点，用以评估试验效果。

终于，Scott Kopetz博士在近日举行的2019年欧洲肿瘤内科学会世界胃肠癌大会上，向世界宣布这一试验的三期临床研究结果：三联方案患者的中位OS为9个月，而对照组为5.4个月；分配双联体组合的患者达到8.4个月的中位OS，也显着长于对照组；使用三联疗法的ORR为26％，远远高出标准疗法的2％。

化疗的替代品？

他兴奋的说道，“通过这种三重靶向治疗，可以有效的抑制BRAF V600E突变型mCRC患者的肿瘤生长情况。我们的研究结果也将为三联靶向疗法取代现有疗法提供了令人信服的理由，也将重新定义晚期结直肠癌的护理标准。”

共同研究者、西班牙巴伦西亚大学INCLIVA研究所的Andres Cervantes教授也指出：“患者常常难以经受住化疗所产生的毒副作用，我们能够在不需要化疗的情况下实现有效的药物治疗，这将对患者来说是一个非常好的消息。”

参考资料：

[1] Triplet-targeted therapy improves survival for patients with advanced colorectal cancer and BRAF mutations

[2] LBA-006 BEACON CRC: a randomized, 3-Arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer