本文转载自“医药魔方”。

作为癌症之王，胰腺癌的治疗尤其具有挑战性，只有8%的患者在确诊后5年内仍然存活。不仅传统的化疗和放疗对胰腺癌束手无策，就连革新了多种其它类型癌症治疗的免疫疗法对胰腺癌在很大程度上也是无效的，这是因为，胰腺肿瘤有办法抑制免疫攻击。胰腺导管腺癌组织中免疫抑制性髓细胞的广泛浸润被认为是这类癌症对免疫疗法耐药的一个主要机制。

ADH-503不仅减少了肿瘤内髓细胞的招募，还改变了髓细胞的表型。ADH-503治疗既增强了肿瘤对化疗或放疗的响应，也使原本对免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤变得敏感。（图片来源：Science Translational Medicine） 

7月3日，发表在Science Translational Medicine上的一篇封面论文[1]揭示，在部分髓细胞亚型的细胞表面高度表达的整合素CD11b/CD18的小分子激动剂ADH-503可促进对抗胰腺肿瘤的有力免疫攻击。 

来自美国华盛顿大学医学院的Roheena Z. Panni等证实，单独使用ADH-503可以降低小鼠胰腺肿瘤的生长和转移；当与免疫疗法PD-1抑制剂联合使用时，ADH-503可显著缩小肿瘤，并改善小鼠生存。这些结果表明，ADH-503有望使耐药性胰腺癌变得更容易响应免疫疗法。 

封面 | 胰腺导管腺癌通常对免疫治疗具有耐药性，部分原因是肿瘤中的髓细胞阻止T细胞(棕色)接触和清除肿瘤细胞(紫红色)。为了克服这一障碍，Panni等人测试了靶向CD11b（一种广泛表达于髓细胞的整合素）的小分子激动剂。该药物改变了髓细胞的表型和招募，从而增强了移植或基因工程胰腺肿瘤小鼠模型中的T细胞反应。将CD11b激动剂与化疗或检查点阻断等疗法相结合可使动物模型中的肿瘤消退，并改善小鼠生存。（图片来源：SAMARTH HEGDE AND DAVID DENARDO/WASHINGTON UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE,ST. LOUIS） 

目前，临床上使用的免疫疗法（如PD-1/PD-L1抗体）主要通是过激活体内的T细胞来攻击癌症。最初，在实验室工作的研究人员发现，利用这类T细胞免疫疗法确实能够杀伤胰腺癌细胞，但当医生试图利用这类疗法治疗胰腺癌时，仅不到5%的患者病情有所好转。 

不过，T细胞并不是对癌症进行免疫攻击的唯一参与者。髓细胞是在肿瘤内以及肿瘤周围被发现的另一种免疫细胞，既可以抑制免疫反应，也可以增强免疫反应。它们通过释放免疫分子来影响肿瘤所招募的T细胞的数量和抗癌活性。Panni等意识到，仅靠激活T细胞并不足以治疗胰腺癌，可能还需要操纵髓细胞，使其倾向于激活T细胞的抗癌作用。

 胰腺导管腺癌呈现致密的CD11b阳性髓细胞浸润（图片来源：Science Translational Medicine） 

正常情况下，胰腺肿瘤中充满了抑制免疫反应的髓细胞（髓细胞通常抑制其它免疫细胞，破坏免疫治疗的效果）。在这项研究中，当研究人员用ADH-503处理胰腺癌小鼠后，肿瘤内和肿瘤附近的髓细胞数量减少了，且剩下的髓细胞是那种促进免疫反应的细胞。这种变化使得肿瘤中的抗癌T细胞数量增加，从而显著减缓了肿瘤生长，延长了生存期。 

ADH-503治疗后髓细胞浸润发生变化（图片来源：Science Translational Medicine）

CD11b激动剂刺激T细胞浸润和起作用（图片来源：Science Translational Medicine） 

基于以上发现，研究人员开始调查是否联合ADH-503可使胰腺肿瘤对标准免疫疗法敏感。首先，他们使用PD-1抑制剂来治疗小鼠，不出所料，单独使用PD-1抑制剂未产生任何效果。接着，他们将PD-1抑制剂与ADH-503联合，结果显示，小鼠肿瘤缩小，生存期显著延长。在一些实验中，所有肿瘤在治疗1个月内消失，当研究人员停止监测时，所有小鼠存活了4个月。相比之下，所有未经治疗的小鼠都在6周内死亡。这些令人兴奋的结果表明，靶向髓细胞上的整合素有望改善胰腺癌的治疗。 

CD11b激动剂延缓肿瘤进展（图片来源：Science Translational Medicine） 

CD11b激动剂使胰腺导管腺癌肿瘤对检查点免疫治疗有应答（图片来源：Science Translational Medicine） 

此外，值得一提的是，通过改变髓细胞的平衡来增强抗肿瘤免疫活性的策略也提高了其它胰腺癌疗法的效果。接受化疗或放疗的小鼠在添加ADH-503到治疗方案中后都表现得显著更好。 

CD11b激动剂提高了化疗疗效（图片来源：Science Translational Medicine） 

总结来说，该研究发现，利用小分子激动剂ADH-503部分激活CD11b导致肿瘤浸润免疫抑制髓细胞的数量减少，提高了抗肿瘤T细胞的免疫力，并使免疫检查点抑制剂在先前没有响应的胰腺导管腺癌模型中产生了显著的抗癌作用。 

据悉，今年晚些时候，科学家们将在人类中开展测试ADH-503安全性的I期临床研究。“我们相信，这些数据表明，靶向髓细胞可以帮助克服胰腺癌对免疫疗法的耐药性。”领导该研究的Vineet Gupta博士说。 

相关论文：[1] Roheena Z. Panni et al. Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies. Science Translational Medicine(2019). 

参考资料：1# Immune-boosting compound makes immunotherapy effective against pancreatic cancer