本文讲述了设计阶段需要形成的两个针对新项目设计本身的重要阶段性文件——即厂房设施FMEA失效模式及影响分析和工艺及厂房的设计确认。本文将对于这两份交付物的内容提供一些思路。这两份设计阶段文件能较好的对设计阶段的过程进行追溯。该文件一般由工程设计公司完成，业主方审核批准。 

设计阶段厂房设施FMEA失效模式及影响分析

本文件用于初步设计阶段中为厂房及公用设施的设计产出的失效模式影响分析结果提供书面证据。初步设计阶段的FMEA通过风险分析的过程影响了项目中的决策，有利于设计阶段的加速推进。

此文件应在初步设计阶段完成并批准，FMEA是一种系统化的技术，用于确定潜在的失效模式并确定其可能的原因。FMEA还提供了相关的风险分析，并生成一个可能的纠正行动。FMEA的结果是系统整改计划的基础，可以根据失效模式，对潜在影响、可能性、严重性、可检测性甚至对生产业务的影响及推荐的行动进行分析与评估。

此风险分析以系统为单位进行，对除了生产设备的所有其它系统进行评估，生产设备由产品年产量及工艺设计来确定，可以在厂房工艺设计确认中进行。厂房及公用工程用于完成这些产能的配套服务，对于厂房的平面调整，项目成本有影响。

先将厂房及工艺系统按系统进行分类，如洁净室系统、洁净压缩空气系统、注射水发生系统、注射水分配系统、洁净空调系统、洁净室、纯蒸汽系统及冷库仓库系统等直接影响系统及非洁净空调、仪表压缩空气、锅炉、冷水系统、热水系统、发电机、UPS系统、废水处理系统等非直接影响系统。

以下对于整个系统设计方面及有争议的主要系统或主要部件的风险分析思路进行了举例：

●洁净空调系统通常按不同的功能区设计，基本各功能区为独立空调，是工程部运行维护的重点，也通过充分的验证及BMS/EMS监控来保障。只要工程部有备件，空调无需一用一备。工程部无法解决的应与供应商签订维保合同以确保供应商及时响应，这对于将来供应商的选择也是个参考因素。这些都可以填写在风险分析的表格中加以分析说明。

●纯化水系统中是否一定要配置EDI也可根据生产需求——如纯化水仅用于制备注射用水，产品销售地的法规要求，后面是否还有蒸馏机、原料药或制剂，以及对于生产过程及成品的影响或公司相关内部要求等各种因素进行风险分析来决定。二级RO也能满足目前国内GMP要求。中试及实验室共享大生产的纯化水系统的风险分析后，可决定整个设计中是否需要给实验室及中试独立的纯化水系统。

●压缩空气分配系统0.22μm的除菌过滤器的安装位置，分析结果可为动力房等非洁净区用点，该类用点无需经过除菌过滤。洁净用气分配主管安装除菌过滤器确保每个洁净气体用点均已被除菌过滤，而无需在每个用点安装过滤器，设备都可配备终端过滤器。洁净区的仪表用气管路材质可使用304不锈钢，洁净区工艺用气则必须使用316 L不锈钢，这也是目前生物制药企业的标配。

●冷库系统：生物制药企业的冷库都是用来储存贵重生物制品的，必须保证成品的储存条件。制冷机一般设计有2套切换使用，也相当于有一用一备以确保物料的安全，物料的转移作为备用方案。

●层流罩的需求及安装位置风险分析的关键点是看是否有开口的操作及物料转移的保护。

●灌装线上的活性及非活性粒子监测系统连续监测点位数量及位置分析。

●洁净室墙体厚度的决定也可通过风险分析来定义，如分析房间压差的大小，用途为外围或仅为隔断，以及通过是否包柱子，有无门窗，防火要求，生产设备的限制等因素来分析。洁净窗采用单层还是双层，如单层窗的破损将影响洁净室环境，引起交叉污染，可采用双层窗。大包装区域一般为CNC区域，为了参观需求及观察通透可采用单层大玻璃窗。

●虽然废水处理系统是无影响系统，但是也会造成生产废水无法及时排放而影响生产业务。

●锅炉对于工厂运行的影响也是巨大的，在没有其它工业蒸汽供给的情况下，锅炉故障将导致HVAC、灭菌柜、纯蒸汽系统、热水系统及其它具有换热器的系统无法正常运行，所以经风险分析后采用锅炉的一用一备也很合理。

●UPS系统及发电机对各系统配电需求可举例分析如下：
首先要确保生产数据，公用系统数据及实验数据不因停电而丢失。GMP数据丢失将影响数据的追踪及物料的评估，相关监控或自控系统必须配备UPS系统供电，不是每个设备厂商的设备都自带UPS，且自带UPS供电的时间也较有限；

对于灌装线上的隧道烘箱必须确保其循环风机在断电情况下运行，否则高温运行中高效过滤器H13很容易被烧毁；

QC的培养箱、冰箱及带电脑的仪器经风险分析都需要配备USP电源；
空气压缩机需要在断电的情况下切换至UPS及发电机供电，因为纯化水系统及生产设备都有气动阀门，无压缩空气将直接影响生产的正常运行。这些使用需求都会在电气专业设计的图纸中体现。

也可在工厂用户需求设计确认表格中的参考设计文件及说明栏目中插入如下图示，以便更好的表达：

设计阶段工艺及厂房的设计确认

在详细设计阶段完成，这份设计确认文件的签批也意味着项目设计阶段的完成，是一个里程碑。通常设计阶段会有设计审核过程，有时在初步设计阶段完成，有时又是针对单个系统的。本文所说的是详细设计100%完成后，针对项目GMP符合性及整体项目用户需求进行的确认。

详细设计阶段确定的工艺设备布置图、GMP分区图、人流物流废物流图纸、公用工程用点图及各专业的相关图纸也已100%完成。根据GMP符合性条款和工厂的总用户/生产需求的条款执行最终的设计审核。注释栏需要阐述设计文件如何满足要求。

结束语

项目设计阶段是业主需求与设计公司理解需求，并形成设计图纸及说明文件的过程，即双方知识及经验的融合，形成统一的过程。

风险分析的结果推进了设计进程，设计确认报告也是对设计阶段的总结，以判断设计是否满足工艺要求及配套工艺的工厂设施需求和GMP。

这两份设计阶段产生的文件对于工厂新进员工也是一个很好的培训资料，没有直接参与项目的或者新入职的员工也可以通过这两份文件了解工厂形成的过程及为什么这样设计，有利于更快地熟悉自己的新工厂。

本文作者系美施威尔（上海）有限公司工程工艺部验证及GMP助理经理。