1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，目前全世界有上百万患者，在儿童和青少年中最常见，患者需要每天注射胰岛素来维持生存。目前，还没有有效的干预措施可预防1型糖尿病。

6月9日，耶鲁大学内分泌学家Kevan Herold教授领导科学家团队报告了1型糖尿病领域的一个里程碑：连续2周静脉注射一种实验性抗体药物Teplizumab，使得高风险年轻人患1型糖尿病平均被延迟约两年。这一成果发表在顶级医学期刊NEJM杂志上[1]。

1型糖尿病患者的免疫系统会破坏产生胰岛素的β细胞，当疾病被诊断出来时，大部分β细胞已经消失了。然而，科学家们发现，事实上，1型糖尿病在被临床确诊多年之前就开始了。

在未被诊断出来之前，免疫系统的哨兵T细胞主导着对胰腺的轻微攻击。在这期间，胰腺中的β细胞基本上仍完好无损，这为干预和拯救它们提供了一个至关重要的窗口。

这些年来，在美国和欧洲开展的一些试验（从口服胰岛素到高剂量维生素B）尝试了预防1型糖尿病，但试验结果都令人沮丧：尽管在某些特定的人群中显示出希望，但没有一项研究取得了广泛的成功。

坎坷之路

领导这项新临床试验的Kevan Herold教授（图片来源：耶鲁大学）

多年前，Herold教授结识了加州大学旧金山分校的免疫学家Jeffrey Bluestone教授。当时，他们都还是芝加哥大学的新研究人员。

Bluestone教授曾在他的实验室设计出一款抗体药物，用于关闭激活的T细胞。这款抗体通过靶向细胞表面名为CD3的分子起作用。Bluestone教授认为，通过抑制活化的T细胞，CD3抗体能够阻止自身免疫性攻击。

最初开始这项研究时，Bluestone教授是希望通过这类药物治疗接受过肾脏移植的人，因为这些人体内的T细胞经常攻击来自供者的新器官。然而，那时，用于移植患者的有效药物已经上市，因此制药公司对Bluestone教授的CD3抗体并不感兴趣。于是，这一方向的研究就被停掉了。

不过，Herold教授提出了另一个想法。如果CD3抗体能够对抗T细胞对胰腺的攻击（这种攻击导致了1型糖尿病），结果会怎样呢？

20世纪90年代早期，他们在糖尿病小鼠模型患病前将CD3抗体注射到动物体内，结果，这种处理使得很多小鼠免于患糖尿病。

之后，这对科研搭档对CD3抗体的使用时间进行了优化，并发现，CD3抗体似乎在T细胞跃跃欲试正准备攻击胰腺的动物中以及处于糖尿病边缘或刚刚患糖尿病的动物中疗效最好。

2000年，Herold教授将研究对象从小鼠转移到人类身上，但CD3抗体的预防研究却带来了伦理方面的担忧。当时，预测谁会患上糖尿病的研究尚处于起步阶段，而为那些可能永远不会生病的人提供一种具有潜在风险的实验性药物的想法令人担忧。此外，由于1型糖尿病患者大多数是儿童，且一半的患者在12岁之前就被诊断出来，这加剧了预防试验的伦理困境。

因此，不久后，Herold教授转而关注那些被确诊不久的患者，希望CD3抗体能够帮助保留他们仅存的少量β细胞。他推断，保护这些β细胞可能意味着，能够注射更少的胰岛素，以及更好地控制血糖水平。

2002年，Herold教授及其团队在NEJM上报告称[2]，CD3抗体治疗1年多后，12例接受治疗的患者中有9人维持或提高了胰岛素生产。其它CD3抗体试验在新发1型糖尿病患者中也取得了巨大成功。

然而，到2010年，Herold教授的研究项目戛然而止。两家制药公司报告了两种不同的CD3抗体，其中由Bluestone教授帮助设计的一个抗体在一项针对新确诊人群的大型试验中没有达到预期的目标。

对这对科研搭档来说，这是毁灭性的打击。

尽管如此，面对质疑，Herold教授、Bluestone教授和其他一些研究者仍然心怀希望。他们坚持认为，一些因素可能影响了制药公司的试验结果，如剂量过低、招募了未患自身免疫型糖尿病的参与者。

之后，Herold教授说服了一个名为TrialNet的糖尿病临床试验网络来支持一项关于CD3抗体的预防研究。该试验于2011年开始招募参与者，用于测试Bluestone教授设计的CD3抗体teplizumab。试验对象为1型糖尿病患者的亲属。这些亲属未患糖尿病，但发病风险较高。研究人员估计，这些参与者在未来5年内患糖尿病的几率为75%。

不过，试验的招募进展地并不顺利。Herold教授认为，这可能是因为，其它1型糖尿病预防试验失败了，以及teplizumab在大型制药公司的研究中失败了，所有人们会更加谨慎。

试验原计划招募144人，最终缩减到76人。这意味，teplizumab需要疗效非常好，才能显示出与安慰剂的区别。

最终，这项II期、随机、安慰剂对照、双盲试验按缩减计划共招募了76名参与者（55人≤18岁），其中最小的参与者8岁，最大的参与者40多岁。

参与者被随机分配，接受单一的14天疗程的teplizumab治疗（n=44）或安慰剂(n=32)，并且每隔6个月通过口服葡萄糖耐量测试检查临床1型糖尿病的进展。

去年年底，当到了可以分析数据的时间，Herold教授迟迟没有动手了。“因为担心失败，我一直在拖。”他说。

图片来源：NEJM

然而，皇天不负有心人，试验结果非常喜人。治疗组和安慰剂组之间的差异在统计学上显著。Teplizumab组诊断为1型糖尿病的中位时间为48.4个月，而安慰剂组的这一数据为24.4个月。Teplizumab组共有19人(43%)在随访期间被诊断为1型糖尿病，而安慰剂组这一数据为23人(72%)。

这些数据表明，在高危人群中，teplizumab延缓了临床1型糖尿病的进展。

此外，可喜的是，teplizumab的副作用并不像人们担心的那样严重。在该试验中，常见的副作用包括皮疹和白细胞计数低，这两种不良事件都能够在几周内得以解决。

意义重大

Bluestone教授说：“这项研究结果相当令人兴奋，开启了1型糖尿病防治的新篇章。”

未参与该试验的法国免疫学家Lucienne Chatenoud认为，这项研究非常有意义。这些数据首次表明，我们有可能预防1型糖尿病的进展。

佛罗里达大学的病理学家Mark Atkinson也表示：“获得两年不依赖胰岛素的生活，我认为这很重要，比如可能会降低长期并发症(如心脏病、失明、肾功能衰竭)的风险，还会使患者及其亲属都多‘轻松’两年。因此，相对额外两年无糖尿病的时光，注射两周的teplizumab是一个很小的代价。”

充满未知

Herold教授希望，这项研究能成为一个转折点。不过，尽管试验结果令人振奋，但他却面临着一个大问题：下一步，怎么办？

一些人说，对teplizumab进行更大规模的预防试验可能具有挑战性，因为现在给年轻人服用安慰剂可能很难被证明是正确的。此外，一个主要障碍是，Herold教授之前的这项试验主要针对的是那些一级亲属中有糖尿病患者的人，但至少85%的糖尿病患者没有家族病史，这意味着，需要大规模的筛查才能覆盖到每一个有患病风险的人。

“谁来给试验买单？公众会参与吗？”Atkinson好奇。

最后，需要强调的是，尽管一些研究人员将这项研究描述为一项预防试验，但Herold教授指出，严格来说，该试验是设计用于调查CD3抗体延迟发病的作用，而不是预防疾病。不过，他和很多其他科学家一样想知道，是否在某些人群中真的能够实现1型糖尿病的预防。这一问题还需要更多的探索。

小结

领域：糖尿病
杂志：NEJM
亮点：一项新的临床试验表明，在发病高危人群中，实验性CD3抗体teplizumab可使1型糖尿病被推迟2年。Science杂志报道称，这是1型糖尿病领域的一个里程碑。

相关论文：
[1] Kevan C. Herold et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. NEJM(2019).
[2] Kevan C. Herold et al. Anti-CD3 Monoclonal Antibody in New-Onset Type 1 Diabetes Mellitus. NEJM(2012).

参考资料：
1# 1型糖尿病
2# IDF 全球糖尿病概览 第八版2017 年
3# In milestone trial, experimental drug delays type 1 diabetes