今天的《自然》杂志发表一项哈佛等几所著名研究机构科学家合作研究的工作。作者发现一个调节细胞极性的骨架蛋白LLGL2居然帮助ER+/PR+乳腺癌耐药，ER+/PR+乳腺癌对氨基酸匮乏敏感、特别是赖氨酸如果供给不足无法增长。LLGL2与一个叫做SLC75A5（蛋白名字叫LAT-1）氨基酸转运蛋白和另一个叫做YKT6的蛋白形成三聚体，可以在LAT-1表达总量不增加的情况增加LAT-1在细胞膜的融合、从而应对肿瘤微环境的营养饥荒。LAT-1是运转必须氨基酸转运蛋白，特别是赖氨酸（L）/谷氨酰胺（Q）的。LAT-1是ER+/PR+乳腺癌对他莫西芬耐药的充分必要条件，三阴性乳腺癌细胞对赖氨酸缺乏不敏感、另有耐药途径。

【药源解析】：LLGL2在果蝇的对应基因Lgl是个抑癌基因，所以LLGL2帮助ER+/PR+耐药是个意外发现。LLGL2在ER+/PR+乳腺癌高表达（3-5倍），并与患者生存负相关。过度表达LLGL2的乳腺癌细胞在正常营养情况下并无增长优势，但在营养不足的培养液中有增生优势。RNA敲低LLGL2降低ER+肿瘤细胞体内、体外增长能力，重新表达对RNA耐受的LLGL2则恢复增长。LLGL2只帮助增长，对生存无影响。同样LAT-1在ER+/PR+乳腺癌高表达也与患者生存负相关，也在多种肿瘤过度表达、包括乳腺癌。敲低LAT-1也降低ER+肿瘤细胞体内、体外增长能力，重新表达对RNA耐受的LAT-1则恢复增长。LAT-1已有两个已知抑制剂，JPH203抑制MCF-7模型的体内增长、另一个LAT-1抑制剂BCH抑制ER+乳腺癌细胞的体外增生。

作者发现敲低LLGL2令ER+乳腺癌细胞对小分子营养物更依赖，并用一个质谱技术发现LLGL2敲低细胞中必须氨基酸如赖氨酸水平无论体内、体外实验中都明显低于对照。增加赖氨酸供给则恢复LLGL2敲低细胞增长能力，过度表达LLGL2也恢复细胞在缺乏赖氨酸培养基中的增长。作者用一个叫做BioID的技术寻找哪些蛋白与LLGL2形成复合物，发现SLC家族蛋白是合作伙伴之一、最后找到最大客户SLC75A5（LAT-1）。对临床样品分析显示对他莫西芬耐药患者的LAT-1总量和细胞表面水平都显著增高，敲低LLGL2或LAT-1是恢复他莫西芬敏感的充分条件，而MCF-7亲代细胞过度表达LAT-1则足以诱导他莫西芬耐药。

耐药是抗肿瘤药物必须面对的问题，几乎所有肿瘤药物都有耐药问题。耐药机理因药而异，多数情况是机理复杂、我们理解有限。另一类主要乳腺癌亚型HER2阳性的耐药研究比较充分，最近有几个主要进展。除了罗氏自己的ADC药物Kadcyla和HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta，MacroGenics的改良HER2抗体margetuximab也在末线显示积极疗效、成为今年ASCO最受关注的产品之一。阿斯列康69亿美元从第一三共买的HER2 ADC药物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）今天在一个关键二期临床达到终点，也有望近期上市。至于PD-1耐药更是现在制药业投入最大的领域，进入临床的组合疗法数以千计、每隔几周就有一个新靶点发表。肿瘤虽然狡猾，但是总有露出马脚的地方，在最新生物技术的围攻下部分晚期肿瘤也开始步法混乱。毕竟肿瘤不是石头、而是一个高度有序的生命体，耐压能力也是有限的。

来源：美中药源