近日美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的Yool Lee、Amita Sehgal和他们的同事们在开源期刊《PLOS Biology》杂志上发表了一项新研究，表明打乱正常的昼夜节律会促进肿瘤生长，并抑制抗癌药物的作用。该研究结果从机制上为“时间疗法”提供了证据，“时间疗法”指的是根据内源性昼夜节律定时使用癌症药物治疗癌症的方法。

昼夜节律调节着许多方面的生理活动——从生物体到亚细胞水平。无论是通过飞机旅行、轮班工作，还是睡眠紊乱导致的昼夜节律的紊乱，都是几种癌症的已知风险因素。在动物模型中，激素诱导的昼夜节律紊乱促进了肿瘤生长，但其潜在机制尚不清楚。

图片来源;PLoS Biol

为了揭示潜在的机制，作者使用激素地塞米松来慢慢加快培养细胞的生物节律。他们发现，药物处理改变了多种基因的表达，尤其是那些参与调节细胞周期的基因。昼夜节律紊乱增加了细胞增殖，这种影响可以追溯到细胞周期控制蛋白cyclin D1的表达增加。反过来，Cyclin D1激活了细胞周期蛋白d依赖激酶4/6 (CDK4/6)，这种蛋白质可以将细胞从生长得更大转变为合成新的DNA，最终导致了细胞的形成。

由于肿瘤的生长与细胞分裂紧密相连，许多抗癌药物都试图通过细胞周期来阻止癌细胞的生长。研究人员发现，其中一种可以抑制CDK4/6活性的名为PD-0332991的抗肿瘤药物的抗肿瘤能力随时间而变化，因此早晨治疗比晚上更有效。在细胞和小鼠的昼夜节律被打乱时，PD-0332991的疗效均降低。

Sehgal说:“我们认为，对正常昼夜节律的慢性破坏表明肿瘤抑制基因表达和肿瘤进展基因表达之间的平衡有利于肿瘤生长。更好地理解时差反应、倒班工作和其他慢性干扰来源的分子效应，可能会导致降低与这些行为相关的癌症风险的策略，以及更好的治疗策略，包括为获得最大效益而安排癌症治疗的时间。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Lee Y, Lahens NF, Zhang S, Bedont J, Field JM, Sehgal A (2019) G1/S cell cycle regulators mediate effects of circadian dysregulation on tumor growth and provide targets for timed anticancer treatment. PLoS Biol 17(4): e3000228. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000228