这是医学中最大的难题之一，也影响着千百万人的生活：为什么女性的免疫系统疾病比男性更多，导致近乎4倍的女性发病率？

自身免疫性疾病（autoimmune diseases），是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，如甲状腺功能亢进、胰鸟素依赖型糖尿病、重症肌无力、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、系统性血管炎硬皮病等。自身免疫性疾病女性的发病率约为男性的4倍，其中SLE在女性中的患病率是男性的9倍，其他许多自身免疫性疾病也表现出类似的女性严重倾斜。然而，造成这种女性发病率更高的原因尚未完全清楚。

日前发表于JCI Insight上的一项研究认为，部分原因可能在于皮肤，报告描述了转录辅助因子退变样蛋白3（ VGLL 3）是如何在皮肤上引发一系列触发免疫系统运转事件的，并指出VGLL 3可能是一大关键。

来自密歇根大学的研究人员发现，VGLL 3在女性表皮中比男性更多，并表现出女性特有的核定位。在细胞实验中，VGLL3敲除降低了选择性女性偏倚免疫转录产物的表达，包括B细胞活化因子(BAFF，也称为TNFSF13B)，这是目前唯一被批准的SLE生物治疗的靶点。在小鼠实验中，研究人员发现，皮肤细胞中含有过多的VGLL 3会使免疫系统超负荷运转，出现“自我攻击”的自身免疫反应，而且这种反应不仅限于皮肤，系统也会攻击内脏器官。

与健康小鼠(右图)相比，产生过量VGLL3的小鼠(左图)的血液(上)和肾脏(下图)中自身免疫抗体和免疫因子存在明显差异。（图片来源:密歇根大学）

“VGLL3似乎可以调节免疫反应基因，这些基因对女性更常见的自身免疫性疾病同样重要，但它们似乎不受性激素的调节。”该研究领导者、密歇根大学医学院皮肤科教授Johann Gudjonsson说道，“现在，我们已经证明，转基因小鼠皮肤中VGLL3的过度表达本身就足以驱动一种与系统性红斑狼疮(包括皮疹和肾脏损伤)惊人相似的表型。”

研究人员发现皮肤细胞中过多的VGLL3会改变许多对免疫系统具有重要作用的基因的表达水平。过量VGLL3引起的基因表达变化对小鼠造成了严重破坏，它们的皮肤变得鳞状化、粗糙，免疫细胞急剧增多，充斥了皮肤和淋巴结。与此同时，小鼠自身也会产生针对自身组织的抗体，包括能够破坏狼疮患者肾脏的抗体。

研究人员尚不清楚为何女性皮肤细胞会有较之男性更多的VGLL3，这也许是在进化的过程中，女性为抵抗感染而发展出的更强的免疫机制，因此如果免疫系统误以为自身组织是入侵者，那么自身免疫性疾病的风险就会相应增加。

目前，在美国SLE影响着150万人，而许多治疗SLE的方法，如类固醇等大都有副作用，可能会增加感染或癌症风险。因此，找到VGLL3下游的关键因素，可能会成为新的、潜在更安全的治疗目标，从而使男女患者都能从中受益。

参考文献

《Discovery may help explain why women get autoimmune diseases far more often than men》