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基于风险分析的工艺验证
发布时间: 2013-12-16     来源: Kaufman Flynn Consulting Services 
文章导读:本文讨论了工艺验证的逻辑基础和设计原则。并以一个原料药为例,展示如何通过工艺风险分析,定义工艺控制策略,并进而确定工艺验证的设计。

    如何设计工艺验证,一直是很多验证人员感到头痛的问题。下面笔者从工艺验证的逻辑基础出发,以一个原料药(API)工艺的“风险分析 - 工艺控制策略 - 验证设计”为例,介绍笔者的实际经验。

 
工艺验证的逻辑基础
产品质量由上述多个要素决定,产品质量出现变异(variation),一定是由于某个或者某些要素出现了变异而引起的。产品质量要稳定在一定范围(规格)内,必须将原料、人员等要素控制在一定范围(规格)内,即这些要素是产品质量的“必要条件”。应当建立SOP,控制要素的变异,并监控SOP的执行情况。
 
工艺验证的目的
这些“必要条件”,是否同时构成产品质量的“充分条件”,即“充要条件”?换句话说,按照SOP执行,是否能够保证每次都生产出符合规格的产品?这就是工艺验证的目的。
上述逻辑关系,可以推导出4个最重要的概念:
【验证顺序】首先定义“必要条件”,然后证明其是“充分条件”。因此,设备确认、方法验证和工艺验证是有顺序的。见图2。
【挑战最差情况】上述“充要条件”是否在所有情况下都成立?如果我们可以证明上述关系在边界条件下成立,那么可以认为,边界以内的该关系也成立。
【趋势分析】在各个要素随着时间而波动的情况下,上述“充要条件”是否一直成立?
【设计空间】能否建立上述关系的模型,从而提供更准确的预测和控制?
 
工艺验证的“度”
工艺验证之前,不仅要了解变异的来源,而且要评估每个变异来源的可能影响[1];从而确定验证需求。绝对的“充要条件”是一种理想状态;但是越接近这种状态,就越有把握每次都生产出符合要求的产品,对于工艺就有更多的“信心”。
 
变异来源通常包括:较宽的关键参数范围;来自于不同供应商的物料;不同生产设备;不同人员;批次均匀性;要素或者参数之间的组合(例如,对于干燥过程,不同批量所需的干燥温度/时间可能是不同的)。即使每个参数都只有一个设定点、每种物料都只有一个供应商、每种设备只有一台,验证也应当进行3批,以评估随机因素的影响。
 
想要在工艺验证中评估所有这些变异来源的可能影响,需要太多批次,经济成本和时间成本不现实。因此,要通过下面风险分析来控制验证需求。
 
如果已经有历史数据证明变异的影响范围,那么就无需在工艺验证中再次评估。历史数据包括:研发数据、历史批次数据、偏差调查、设备确认等等。注意这里存在一个“历史数据 - 科学推理 - 结论”的过程,应当数据充分、逻辑合理,或者是常识。
对于已知没有相互影响的参数,可以假设它们是相互独立的,因此不需要尝试这些参数之间的组合。
对于范围较窄的关键参数,以及非关键参数,可以假设无需进行范围挑战。
如上所述,在做验证之前的风险分析时,有各种假设。随着生产历史数据的积累,可能发现原来的某个假设是错误的,或者发现新的关键参数。因此,有必要进行趋势分析[1]。这种趋势分析的通常形式是产品质量回顾(年度或者季度)。
 
工艺风险分析举例
下面是一个API工艺风险分析的举例:首先应用故障树分析(Faulty Tree Analysis,FTA)发现风险,随后应用和潜在失效模式和后果分析(Failure Mode and Effects Analysis,FMEA)评估风险控制和验证需求。
根据上述分析,确定工艺验证设计如下:
 
设计说明:
第1批和第3批,评估批量可能对酸处理时间和干燥曲线造成的影响。
验证批次中,如果有可能,尽量由不同人员操作不同批次,尽可能同一物料使用不同批次。以评估随机因素的影响。
【参考文献】
[1] FDA, Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices, 2011。
设计空间
根据“充要条件”的逻辑关系,将产品质量作为因变量,各个要素作为自变量,可以用数学函数来表示产品质量与各个要素的关系:
K= f (x, y, z, m, n, p)
其中因变量K代表产品质量,是一个多维向量(例如,可以将含量、有关物质等质量指标各自作为一维,如果有10个质量指标,就是10维向量);x、y、z、m、n、p各自代表厂房设备、人员、原料、包装、工艺、检测等自变量,也是多维向量。如果我们有足够多的数据(足够多的批次),就可以计算出拟合函数。
这就是设计空间的理念,建立可以预测产品质量的数学模型,代表产品质量控制的更高级形态。要建立整个产品质量的设计空间,其所需数据量是不可想象的。我们可以小范围地建立某个关键质量指标的设计空间,举例见ICH Q8的Appendix 2;即使这样,这仍然是个烧钱的东西,目前不是强制要求。
FMEA分析使用的RPN体系
RPN值=风险影响程度(S)x风险出现概率(O)x不可探测度(D)
影响程度(S)的评分
【1】:对工艺和产品质量基本没有负面影响,同时对质量体系的坚固性的负面影响轻微。
【2】:对工艺和产品质量基本没有负面影响,同时对质量体系的坚固性有较低负面影响。
【3】:对产品质量基本没有负面影响,同时对工艺可能有一定负面影响,或者对质量体系的坚固性有一定负面影响。
【4】:可能影响产品质量,或者对工艺可能有关键负面影响,或者对质量体系的坚固性有关键负面影响。
风险出现概率(O)的评分
【1】:很少出现(例如,不高于每年1 - 2次)
【2】:偶尔出现(例如,每季度1 - 2次)
【3】:有一定出现概率(例如,每月1次)
【4】:出现概率较高(例如,可能每周都出现)
不可探测度(D)的评分
【1】:错误非常明显,一旦出错,必定会被发现。
【2】:错误明显,可以、操作中、或者使用前/使用后检查中发现,或者在每批进行的QC检测中发现。
【3】:可以被QA/部门日常检查发现,或者被周期性的QC检测发现。
【4】:几乎不可能被日常检查或者检测发现。
风险控制目标
RPN值应控制在18以下,如有可能,最佳值在12以下。
如果采取措施后,风险被消除,则不再计算RPN值。
如果有无法控制在18以内的风险,应提请质量会议,审核决定如何控制到18以下,或者是否接受该风险。
RPN体系的验证
RPN体系的定义,代表了企业的风险耐受程度,即风险控制的“度”。这个“度”不能太松,否则太多风险容易放过去;也不能太紧,否则企业做不到。因此,这个RPN体系是需要验证的,使用历史数据(例如过去发生的偏差),来检验这个RPN体系是否符合公司的风险耐受程度。这个验证报告也是很有意义的培训资料,让员工有实例可以学习,以加深对“度”的理解。由于公司的风险耐受程度可能由于市场环境、法规环境或者公司战略的变化而变化,对这个RPN体系的适用性,应当定期进行审核。
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