来源：

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

摘要：

一项关于天然毒素及其衍生物的新研究可能有助于开发治疗癌症和骨关节炎等疾病的药物。

动物毒液是位于圣保罗布坦坦研究所的研究中心的研究对象 但在这种情况下，想法不是找到解毒剂，而是利用毒液本身的特性来识别疾病的分子靶点，并且凭借这些知识，开发出可用作药物的新化合物。

卜坦特·玛丽莎·查兹斯基·塔瓦斯是布坦坦研究所的研究员和新目标发现（CENTD）卓越中心的协调员，他解释说，这项工作的重点是免疫炎性疾病，如骨关节炎和类风湿性关节炎、癌症和神经退行性疾病。

“除毒液外，我们还研究从毒液和动物分泌物中分离的毒素——来自巴西生物多样性和其他国家——以确定和验证导致新药开发的治疗目标。”查兹斯基·塔瓦斯在说2019年2月11日至12日在伦敦皇家学会举行FAPESP伦敦周上如是说。

CENTD是由圣保罗研究基金会——FAPESP和GSK资助的工程研究中心（ERC），采用现代和复杂的分子和细胞生物学技术，包括表型多参数、原子间和蛋白质组学分析，转录组学分析和生物信息学。

“我们建立了一个生物库——一组生物样本、一系列毒液、分离的部分、重组蛋白和合成肽——用于维护、控制和管理在CENTD进行的每项研究中使用的样品。对CENTD正在研究的疾病进行了建立并用于评估促炎、抗炎、细胞毒性[对细胞有毒]和细胞保护[保护细胞]活性。此外，研究信号通路的转化模型正被用于为发现创新药物寻找新的分子靶点的目的。”查兹斯基·塔瓦斯说。

“在确定了潜在的新靶标后，需要进行后续验证。为此，CENTD利用先进的分子生物学方法，如CRISPR/Cas9系统进行基因敲除和表达激活，用于敲除动物以及体外和体内试验。迄今为止，已经建立和标准化的六种细胞模型中筛选出23种全毒液的促炎作用。”她说。

“在这次筛选中，选择了三个完整的毒液用于后期研究。为了分析抗炎或细胞保护特性，将相同的细胞模型标准化，在这种情况下，除了两个完整的毒液外，还有八个合成肽基于选择了毒液蛋白氨基酸序列和两种重组蛋白。”查兹斯基·塔瓦斯说。

“鉴于在与关节炎疾病相关的不同细胞类型中清楚地显示出抗炎和细胞保护作用，我们建议将CENTD在其化合物库中具有的几种肽用作研究退行性疾病靶标的工具。”她说。

根据该中心的协调员，正在进行的研究将允许发现这些影响发生的途径。

有希望的反肿瘤

CENTD的研究人员与阿尔伯特爱因斯坦医院的研究人员合作，对来自健康捐献者和骨关节炎供体的组织进行了转录组学（基因表达研究）和蛋白质组学（表达蛋白的综合研究）分析。使用生物信息学分析，他们正在破译这些组织中差异表达的基因和蛋白质。

查兹斯基·塔瓦斯说：“下一步将采用先前定义为细胞保护和抗炎的肽来寻找与发生骨关节炎相关的新分子靶点，并为其治疗作出贡献。”

关于癌症模型，除了对肿瘤细胞培养的研究外，研究人员还使用所谓的翻译模型对布坦坦研究所农场的马自发性黑色素瘤进行转录组学研究。

查兹斯基·塔瓦斯说：“黑色素瘤是用具有抗肿瘤作用的重组蛋白治疗的，已经在该组的先前工作中描述过，它选择性地作用于肿瘤细胞并诱导蛋白酶体抑制，然后通过细胞凋亡机制导致细胞死亡。”

“来自马瘤转化模型的转录组学分析的结果表明，抗肿瘤分子Amblyomin-X除了对肿瘤细胞有直接活性外，还激活动物的免疫系统以对抗肿瘤，导致肿瘤细胞死亡 一种免疫原性细胞死亡的机制。”她说。

研究人员继续说，该转化模型的发现证实了该组先前在体外和体内模型中获得的发现，并揭示了与免疫原性死亡相关的靶标相关的重要新分子途径。

技术创新研究伙伴关系（PITE）和工程研究中心（ERC）

2017年7月21日，CENTD遵循FAPESP技术创新研究伙伴关系（PITE）和工程研究中心（ERCs）的规则，与公司进行长期研究，在共同感兴趣的领域共享知识，应用所产生结果具有较大的潜力。

查兹斯基·塔瓦斯说：“CENTD有六条主要研究线，重叠并涉及近35名研究人员，以及学生和技术人员，共有79人参与该项目。”

“为了促进研究，购买高性能设备以实现高效冲击试验，揭示重要的细胞现象，以识别不同表型所负责的结构。”她说。

在这些设备中有高含量筛选（HCS），其允许快速分析感兴趣的分子并评估表型。通过使用该设备，可以评估细胞或其标志物形态的变化，这是由于各种刺激引起的细胞活动和存活研究中极其重要的信息。

“在英国CENTD的团体建立的合作伙伴关系，在FAPESP，GSK和布坦坦研究所的支持下，已被证明是开发高影响力科学，发现新药物、培训人才、确保健康创新的有效模式。”查兹斯基·塔瓦斯说。

来自巴西和英国的数十名研究人员参加了CENTD。该中心的助理协调员是GSK信托科学项目主任爱斯洛·葛劳杰。

“我们在巴西与FAPESP合作、资助与学术研究人员合作的创新项目。其中一项是在CENTD。我们与FAPESP的关系是公私合作的一个很好的例子。”葛劳杰说，他是一位出生于阿根廷的分子生物学家，曾在GSK工作过29年。