新闻事件

16日，《自然药物发现》发表一篇介绍NIH一个叫做ASPIRE的新计划的文章，这是NIH加快理解生物系统、改善标准疗法欠佳疾病患者治疗诸多计划中的一个。ASPIRE全称为创新探索之特殊平台，已经去年开始在与处方药滥用相关的中枢药物研究试点。作者说定义生物活性空间依靠生物、化学、信息处理、和自动化，后两者最近进展很快、令筛选通量提高了几个数量级。但合成化学现在成了瓶颈，过去一个世纪活性化合物数量只增加10倍。这导致只有3%的靶点有药物上市，只有7%的靶点可能有小分子药物，所以扩展小分子成药空间是个关键工作。作者认为自动化、人工智能、远程操作等技术的整合可以增加合成通量，允许化学家把时间花在解决更复杂药物发现问题上。

药源解析

有人估计药物大小的稳定小分子化合物数量在10的60次方个，据说要把这么多化合物每个合成几毫克整个太阳系的物质都不够，能够比较现实合成的化合物数量比这少得多。当然现在的筛选技术不一定要求毫克级的化合物，DEL筛选只要百亿分之一毫克左右。但DEL库的多样性十分有限，真正扩展化学空间的传统合成确实如作者所言基本是手工操作。利用人工智能设计、操作化学反应已经有人在做、这是前年Martin Burke教授提出化学登月计划的一部分，合成机器人的雏形也已经有人做出来。利用自动化合成的DEL组合化学合成几十亿的化合物库很常见，据报道最大的DEL化合物库有40兆个成员。

业界基本认同无论多复杂的分子都可以合成出来，所以有机合成很长时间以来被认为是个成熟学科，很少有人认为合成是新药发现的瓶颈。但能合成几乎任何化合物不一定说明能在规定时间、规定地点合成所有需要的化合物，这如同理财专家说你给我一块钱我能让你变成百万富翁。虽然理论上没错但是需要等300年的时间（5%的年利息可以让1块钱300年后变成100多万）。事实上早就有人就呼吁扩大成药化学空间，因为绝大多数已经合成出来的化合物都挤在非常狭小的化学空间内、令新型靶点的筛选面临巨大挑战。磷酸酶、表观遗传蛋白、转录因子等与疾病高度相关的蛋白经常什么也筛不到，所以有了不成药靶点这个说法。这本是个逻辑上讲不通的概念，因为you can’t prove negative。

但人穷志短，因为绝大部分化学空间确实无法企及大家也只能认同很多靶点现在无法成药这个事实。NIH这个计划确实可能在一定程度上扩展化学空间，DEL的成功可以算是这个策略的概念验证。DEL因为受到可使用化学反应的限制分子骨架通常比较简单，但也经常筛到很好先导物。这个经验说明一个与药物化学常识相悖的重要道理，那就是即使简单骨架、或非优势骨架，只要衍生物数量达到一定阈值也可能发现优质化合物。所以如果整合正在兴起的AI、自动化、流动合成等技术，ASPIRE是可能扩展活性化学空间的。

ASPIRE可以放大已有分子骨架的产出，但是在骨架水平扩展多样性是药物化学更重要的工作，遗憾的这还是个耗时耗力的手工活。Schreiber在20年前就提出DOS，但业界真正响应这个号召的人很少，去年Baran在自然杂志发表那个整合现在最新合成技术的工作属于个别现象。一个原因是技术难度和回报的不均衡，Baran那个工作设计巧妙、但也只合成了80几个化合物，这与可能化学空间比是沧海一粟。扩展分子骨架的技术含量不好量化，如果只按骨架数量考核有人会用最简单的反应凑数。传统上全合成领域为了防止有人先打枪后画靶子，大家普遍接受的考题是天然产物。但这个考量体系无法转化到DOS，因为目标是未知的。如果按生物活性评价，任何新骨架与无已知配体蛋白结合的可能性都很低，结果大家都不及格。建立一个合理的回报系统可能是比APSIRE更有效的策略。